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SECRETARIA DE ESTADO DE SAUDE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL UNIDADE DE PEDIATRIA

DOENA FALCIFORME

Melina Swain Brawerman www.paulomargotto.com.br 4/9/2009 Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

INTRODUO
Hemoglobinopatia caracterizada pela substituio do aminocido glutmico pela valina na sexta posio da cadeia do DNA do gene da hemoglobina [GTG GAG]
Doena hereditria mais prevalente no Brasil

Autossmica recessivo ( HbSS)


Estado heterozigoto (HbAS) trao falciforme

Outras anormalidades da hemoglobina podem se associar com o gene S


HbS talassemia Ao conjunto dessas alteraes, homozigose ou associaes HbSC denomina-se doena falciforme HbSD HbSE

FISIOPATOGENIA
A substituio do cido glutmico pela valina modifica a solubilidade da molcula de hemoglobina, quando esta se encontra na forma reduzida
polimerizao da oxignioconferindo vermelho molcula na carncia de forma de foice ao glbulo

Aumento da adesividade ao endotlio. Eritrcitos deformados evoluem mal na circulao capilar Obstruindo fluxo sanguneo ( vasocluso) Destrudos prematuramente ( hemlise)

Quadro clnico varivel

Homozigose ( HbSS) Associaes com outras hemoglobinopatias Concentrao da Hb Fetal


Nvel de HbF inversamente associado com a gravidade da doena

Hapltipo 5 diferentes hapltipos associados ao gene HbS


Recebem o nome da regio onde foram descritos pela 1 vez Benin Senegal Bantu (ou repblica centro africana) parece ter pior evoluo clnica Camares rabe-indiano
No Brasil Maior prevalncia do hapltipo Bantu, seguido pelos hapltipos Benin e Senegal

Manifestaes clinicas fenmenos principais

devem-se

dois

Ocluso vascular pelos glbulos vermelhos seguida de infarto nos diversos tecidos e rgos Hemlise crnica e seus mecanismos compensadores

Esses eventos associados tendem a lesar progressivamente os diversos tecidos e rgos


Pulmes Corao Ossos Rins Fgado Retina Pele SNC Alteraes no crescimento e atraso puberal Destruio progressiva do bao auto- esplenectomia e suscetibilidade aumentada para infeces graves

Manifestaes
Desenvolve paralelamente ao declnio ps-natal da HbF Evidente em torno do 6 ms de vida, juntamente com as primeiras manifestaes clnicas
Frequentemente com edema e dor no dorso das mos e ps (Vasoocluso) Ocasionado por infarto e necrose dos ossos metacarpianos e metatarsianos sndrome mo-p

Evoluo da doena caracterizada por crises precipitadas por inmeros fatores


Febre Infeco Exerccios fsicos Desidratao Exposio ao frio Tenso emocional

Crises podem ser


Vasoclusiva Anmicas (aplsticas, sequestro, hiper-hemoltica)

Vasoclusiva
Mais frequente Pode atingir qualquer rgo e tecido Episdios dolorosos de intensidade varivel
Dependem do grau de leso isqumica e do rgo ou tecido afetado

Leso tissular isqumica secundria obstruo dos vasos sanguneos pela clulas falcizadas Dor persiste mesmo aps o processo de falcizao ter cessado
Em mdia 3 a 6 dias Dores podem ocorrer
Extremidades Abdome Trax Manifestaes musculoesquelticas

Sistema nervoso central


17% dos portadores de doena falciforme 5% dos portadores de HbSC Idade mdia < 7 anos de idade Mortalidade: 15% Manifestaes neurolgicas Geralmente focal Hemiparesia Hemianestesia Deficincia no campo visual Afasia Paralisia de nervo craniano Sinais generalizados podem ocorrer Convulso Coma Recorrncia de novos infartos 70% em at 5 anos do primeiro evento

Sndrome torcica aguda


Isoladamente, principal causa de mortalidade aps 2 anos de idade Principal causa de morbidade e mortalidade na doena falciforme em qualquer idade

Clinicamente
Febre Tosse Dispnia Dor pleural Infiltrados pulmonares Declnio do nvel basal da hemoglobina
Embolia gordurosa secundria ao infarto da MO, tem evoluo progressiva e grave

Priapismo
Manifestao vasoclusiva (congesto dos corpos cavernosos e/ou esponjosos do pnis por hemcias falciformes) Ereo dolorosa e persistente do pnis, pode ser agudo ou crnico Em qualquer idade Grande maioria auto-limitada Com resoluo espontnea inferior a 24 horas Casos persistentes podem resultar em impotncia

Crise aplstica
Precedida em 1 a 3 semanas por infeco viral
Parvovrus B19

Aplasia transitria do setor eritrocitrio Apresenta sintomas de anemia aguda esplnico Reticulocitopenia e ausncia de ictercia

sem

aumento

Sequestro esplnico
Aumento abrupto do bao Queda acentuada dos nveis de hemoglobina

Quadro hiper-hemoltico
Pouco frequente Hemlise intensa Anemia acentuada Ictercia

Alteraes na imunidade
Mais suscetveis s infeces por
Streptococcus pneumoniae Haemophillus influenzae tipo b Neisseria meningitidis Salmonella sp

DIAGNSTICO
Histria clnica Crises dolorosas de repetio Infeces Anemia Ictercia

Esfregao perifrico Clulas em forma de foice Eritroblastos Algumas vezes clulas em alvo Teste de falcizao positivo

DIAGNSTICO
Diagnstico laboratorial Deteco da HbS e de suas associaes com outras fraes Tcnica da eletroforese de hemoglobina Em acetado de celulose com pH alcalino Em gar com pH cido Separao dos tipos de Hb de acordo com as diferentes taxas de migrao das molculas de hemoglobinas eletronicamente carregadas, quando submetidas a um campo eltrico.

DIAGNSTICO

Diagnstico pr- natal Intra-tero: atravs da anlise do DNA de alguma clula nucleada disponvel (clulas das vilosidades corinicas) detectando gentipo da doena da clula falciforme na 12 a 14 semana de gestao

Screening neonatal Eletroforese de hemoglobina em sangue de cordo

LABORATORIAL:

Hemograma Anemia normocrmica e normoctica com reticulocitose ( 520%) Hb em pacientes estveis varia entre 5- 10 g/dl conhecer o nvel basal de cada paciente nos periodos intercrise Valores reduzidos de volume corpuscular mdio (VCM) ateno para associao com alfa-talassemia ou S/talassemia ; descartando sempre a possibilidade de concomitncia com anemia ferropriva Concentrao de hemoglobina corpuscular mdia (CHCM) normal Leucocitose Achado frequente podendo apresentar desvio para esquerda mesmo paciente fora de crise Plaquetose Contagem de plaquetas em geral elevada, pode atingir nveis de at 1.000.000/mm. Plaquetose e leucocitose decorrente da hiperplasia da

Morfologia do sangue perifrico Presena de hemcias em foice achado clssico na doena falciforme aps 1 ano de vida, antes ausentes pelo elevado nvel de hemoglobina fetal Hemcias em alvo nas S/-talassemia e hemoglobinopatias SC Corpsculos de Howell-Jolly refletem hipofuno esplnica Eritroblastos circulantes ( 5-10%) Hemcias fragmentadas, policromasia e esfercitos

Teste de solubilidade
Teste de fcil e rpida realizao, indicado como teste de triagem ou confirmatrio para a presena de Hb S. Deve ser realizado em situaes em que a presena de Hb S a nica informao necessria, principalmente em carter emergencial (teste da mancha) Baseado na insolubilidade da Hb S em um tampo fosfato concentrado, devendo realizar controles positivos e negativos. As hemoglobinas S,C Harlem, C Ziguichor e S Travis apresentam resultados positivos. Hemoglobinas A, D, E, F, G Philadelphia, I, J e O Arab, negativos

Dosagem da hemoglobina A2 Principais mtodos so eluio ou cromatografia em microcoluna; outros testes incluem estudo imuno-histoqumico ou cromatografia liquda de alta presso. Menor componente da Hb adulta normal Traos presentes ao nascer, alcanando nveis normais aos 6 meses Valores at 3,5% so considerados normais

Dosagem de hemoglobina Fetal


Presente ao nascimento em nveis de 65 a 90%, atingindo < 2% dos 6 aos 12 meses, em adultos menos de 2%. Fatores genticos ou estresse hematopoitico so responsveis pela manuteno de nveis elevados desta hemoglobina. Portadores de Hb S podem apresentar HbF de at 20% Quantificao desta Hb importante para diferenciar as hemoglobinopatias e avaliar as condies como medula ssea estressada e efeitos farmacolgicos de drogas na produo da Hb F Varios mtodos para quantificar Hb Fetal, como desnaturao alcalina, eletroforese, focalizao

Diagnstico Molecular
Alterao molecular presente na doena falciforme pode ser identificada pela reao em cadeia da polimerase (PCR), e sequenciamento do DNA

Caractersticas clnicas e laboratoriais das principais sndromes Hb (g/dl) Reticulcitos Grau de variao % hemlise/ Mdia Vasocluso (variao)
HbAS 13,0 (12,0- 16,0) Normal 0/0

Falciformes Eletroforese de hemoglobina


HbS 35-40% HbF < 2% HbA1 50- 60% HbA2 < 3,5% HbS 80- 90% HbF 2-20% HbA1 ausente HbA2 < 3,5% HbS 65-90% HbA1 5-30% HbF 2-10% HbA2 3,5 -6,0% HbS 80-92% HbA1 ausente HbF 2-15% HbA2 3,5 -7,0% HbS 45-50% HbC 45-50% HbF 1-5%

HbSS

7,5 (5,5-9,5)

11,0 (5-30)

++++/++++

HbS+ tal

11,0 (8,0-13,0)

3,0 (1-6)

+ / + a ++

HbS o tal

8,0 (7,0-10,0)

8,0 (3-18)

+++ / +++

HbSC

11,0 (9,0-14,0)

3,0 (1-6)

+ / ++

TRATAMENTO
Tratamento das crises falcmicas Acompanhamento da doena crnica
Acompanhamento ambulatorial Orientao do paciente e familiares sobre a doena Penicilina profiltica Vacinas (esquema bsico e especial pneumo7 /peneumo23 ActHIB) cido flico, via oral, 1 5mg/dia (no temos feito de rotina, nas fases de crescimento rpido como adolescncia, ps episdios infecciosos, em desnutridos) Avaliao peridica dos diversos rgos e sistemas Alteraes cardacas, renais, pulmonares, presena de clculos biliares, leses retinianas

CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA


Complicao mais frequente Tratamento consiste
Corrigir fatores desencadeantes
Desidratao Infeco Hipxia

Repouso Hidratao Alvio da dor

CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA


Hidratao
Dor leve
Terapia de reidratao oral quando h colaborao

Dor moderada grave


Via endovenosa Cuidado com sobrecarga de fluidos Portador de doena falciforme tem gua corporal aumentada e principalmente nos que possuem algum grau de cardiopatia, pois podem desencadear edema agudo de pulmo

ANALGESIA
Dor leve Acetaminofeno (paracetamol) ou dipirona Dor moderada Codena: 0,5 - 0,75mg/kg/dose, 4/4 h Tramadol: 1 - 1,5 mg/Kg/dose, 8/8h Dor severa Morfina ( at pode ser contnua) 0,1mg/kg/dose, 4/4h ou 3/3h (dose mxima 10 mg/dia) Quando houver melhora da dor, reduzir a dose e

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC)


Reduo dos nveis de HB S
Ajuda a prevenir progresso do AVC

Nesta fase aguda nveis de Hb devem ser menores que 10g/dl


Caso no seja possvel a realizao da transfuso simples de glbulos vermelhos Paciente j apresenta nvel de Hb basal prximo a 10g/dl Recomenda se exsanguinitransfuso parcial ou eritrocitoaferese para reduzir nvel de HbS (< 30%)

Aps regresso do episdio agudo


Terapia de transfuso regular crnica Finalidade de manter nvel de HbS < 30%

PRIAPRISMO
Hidratao e analgesia Transfuso
Indicada quando medidas de crise vasoclusiva no reverterem o processo No deixar Hb final > 10g/dl

Resoluo na maioria dos casos em 24 h


Se no apresentar melhora puno aspirao do corpo cavernoso

Interveno cirrgica
Sem resposta as medicaes e transfuso Evitar impotncia

SNDROME TORCICA AGUDA (STA)

Exige hospitalizao Causa frequente de bito no adulto Avaliao Rx trax Hemograma / hemocultura Gasometria (saturao O2 < 96%, PaO2< 75 mmHg ou decrscimo de 25% do valor basal) Cintilografia pulmonar V/Q

Diagnstico clinico.

Tratamento Monitorizao Hidratao (evitar hiperhidratao) Analgesia Manuteno apropriada da oxigenao

( manter O2> 95% e/ou PaO275mg)


Antibioticoterapia de amplo espectro para cobrir Pneumococo Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Mycoplasma pneumoniae (se clinica)

CRISE APLSTICA Mantido sob vigilncia hematolgica at retorno da reticulocitose Em geral autolimitados Transfuso se descompensao cardaca ou queda 2 g do basal Transfuso normal 10ml/Kg

SEQUESTRO ESPLNICO Pronta intervenso risco de choque hipovolmico Transfuso de hemcias pequenas aliquotas e monitorizar o bao Avaliao das funes vitais e tamanho do bao Suspeita de repetir o quadro possibilidade de esplenectomia nas crianas maiores de 2 anos, < 2 anos: transfuso crnica para manter HbS < 30%

FEBRE SEM FOCO Maior suscetibilidade s infeces Principalmente pelo streptococcus pneumoniae e haemophylus influenzae Risco elevado de sepse

Exame fsico cuidadoso Sinais de sepse Meningite, desconforto respiratrio, dor ssea localizada, esplenomegalia

Exames laboratoriais Hemograma com reticulcitos / hemocultura Rx torax EAS e urocultura Puno lombar se sinais de meningite 72 hs afebril, culturas estreis, sem sepse e nvel seguro de Hbalta com antibitico oral

TERAPIA TRANSFUSIONAL Risco de infeces adquiridas Sobrecarga de ferro Aloimunizao Indicao como tratamento Exacerbao da anemia Anemia aplstica Sequestro esplnico ou heptico Crises vasoclusivas severas Crises dolorosas refratrias AVC Sndrome torcica aguda progressiva Insuficincia cardaca congestiva Priapismo no responsivo Procedimentos de alto risco Cirurgia com anestesia geral Programa de transfuso crnica AVC Sequestro esplnico, antes dos 2 anos de idade

TRATAMENTO HEMOTERPICO
Transfuso simples intervalos regulares de 2 a 4
semanas.

Eletroferese quantitativa peridica, objetivo de manter


nveis de HbS < 30% por longo perodo.

Consideraes gerais

Estudos in vitro: HbS > 30% - aumento abrupto


resistncia relativa ao fluxo. Interao viscosidade x hematcrito x nveis HbS. Em condies crnicas o nvel de Hb = 5g/dl bem tolerado. A maioria apresenta anemia crnica estvel com: Hb entre 6,5 9 g/dl Hto entre 20-30% Retic. 10-25%

TERAPIA COM AGENTES ANTIFALCIZANTES


Hidroxiuria
Promove aumento da HbF ( 4 15%) Indicao: 3 ou mais admisses hospitalares por crises vaso oclusivas nos ltimos 12 meses 1 ou mais episdios de sndrome aguda nos ltimos 24 meses Pacientes com disfunes orgnicas graves Dose inicial preconizada 20mg/kg/dia, 1x ao dia
Dose deve ser aumentada progressivamente a cada 3 a 4 meses, na ausncia de sinais de supresso medular Sinais de supresso medular Contagem de neutrfilos < 2000 Hemoglobina < 4,5g/dl Plaquetas < 80000

OBRIGADA!