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Farmacodinmica
Ao das Drogas
- Princpios Gerais e Aspectos Moleculares -
Farmacodinmica
Farmacocintica
FARMACOLOGIA
Estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicos
Toxicologia
Farmacodinmica
Farmacodinmica
Receptores Farmacolgicos
Receptor: se refere ao componente do organismo com o qual o agente qumico (droga/frmaco) presumivelmente interagiria para gerar seus efeitos.
Receptores: cerca de 90 % so protenas
Receptores Farmacolgicos
So considerados receptores:
enzimas protenas transportadoras cidos nuclicos receptores farmacolgicos
Receptores Farmacolgicos
3. cidos nuclicos como receptores:
Cloroquina (quinona) impede o crescimento da cadeia de DNA e RNA Impede o pareamento de Adenina-Timina Usada como antineoplsico
Receptores Farmacolgicos
4. RECEPTORES de hormnios, fatores de crescimento e neurotransmissores endgenos. RECEPTORES FISIOLGICOS (FARMACOLGICOS)
Receptores Farmacolgicos
Funes dos receptores:
Propagao Integrao Amplificao
controlar Crescimento Diferenciao Metabolismo Movimento Secreo Outros
Receptores Farmacolgicos
(Langley, 1907) conceito de receptor
Os venenos no agem diretamente na substncia contrtil, mas sim em outras substncias no msculo que chamo de substncias receptivas.
Receptores Farmacolgicos
K+1
K-1
[D-R]
A lei de ao das massas determina que a velocidade de uma reao qumica proporcional ao produto das concentraes dos reagentes. (Michaelis-Menten, 1913)
Receptores Farmacolgicos
ndice teraputico (margem de segurana):
Relao entre a Dose Eficaz Mnima (DEM) e a Dose Mxima Tolerada (DMT). IT = DMT DEM Se menor ou igual a 2 (alto risco) Se muito maior que 2 (baixo risco)
Receptores Farmacolgicos
Agonistas: substncias que se ligam aos receptores e mimetizam os efeitos regulatrios dos ligantes endgenos de sinalizao.
Antagonista: substncias que se ligam aos receptores e no possuem efeito regulador, porem sua ligao impede os efeitos regulatrios decorrentes da ligao dos compostos endgenos de sinalizao.
Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso: Modos de ao AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT
Receptores Farmacolgicos
Teoria de dois estgios para os receptores (dcadas de 60-80)
Ri
Repouso Ri RA DRA
D + RA
Efeito
Receptores Farmacolgicos
Agonistas parciais: substncias que mimetizam os efeitos regulatrios dos ligantes endgenos de sinalizao de forma parcial (eficcia reduzida).
Agonistas inversos: substncias que levam a respostas contrrias aquelas que so esperadas em decorrncia da ligao do agonista ao seu receptor.
Receptores Farmacolgicos
Alfa: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina Beta: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
Alfa 1
Potencia dos agonistas NAA>>ISO
Alfa 2
Beta 1
Beta 2
A>NA>>ISO
ISO>NA>A
Agonistas seletivos
Fenilefrina Metoxamina
Clonidina Clembuterol
Dobutamina Xamoterol
Antagonistas seletivos
Prazosina Doxazosina
Ioimbina Idazoxano
Atenolol Metoprolol
Butoxamina
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Tipos de antagonismo
Competitivo Antagonismo Reversvel
No-competitivo (alostrico)
Irreversvel
ANTAGONISTA COMPETITIVO
Inibidor competitivo concorre com o S pelo sitio ativo da E
livre. I anlogo no metabolizvel, derivado de um S verdadeiro, S substituto da E ou um P da reao.
I compostos com estrutura molecular lembra S
ANTAGONISTA COMPETITIVO
Antagonismo competitivo reversvel. Se a ligao frouxa, denomina-se competitivo de equilbrio ou competitivo reversvel. O antagonismo aumenta medida que a concentrao do antagonista aumenta. Contudo, a ao deste antagonista pode ser superada aumentando-se a concentrao do agonista na biofase (regio onde se encontram os receptores).
ANTAGONISTA COMPETITIVA
Captopril
29
ANTAGONISTA NO-COMPETITIVO
Inibidor no-competitivo se liga reversivelmente, aleatria e independentemente em um stio que lhe prprio. I no tem semelhana estrutural com o S
[substrato] no diminui a inibio KD da enzima NO se altera Emax na presena do inibidor
ANTAGONISTA NO-COMPETITIVO
Exemplo: antagonismo no competitivo onde o antagonista bloqueia alguma etapa da cadeia de eventos que liga a ativao do receptor a resposta farmacolgica reduzindo a resposta ao agonista. O verapamil um antagonista de drogas que promovem contrao da musculatura lisa impedindo a entrada de clcio e no bloqueando o receptor onde estas drogas atuam.
ANTAGONISTA IRREVERSVEL
I se combina com um grupo funcional, na molcula da R, que essencial para sua atividade. Podem promover a destruio do grupo funcional Forma-se uma ligao COVALENTE entre o I e a R. Emax parte da R completamente removida do sistema e KD permanece a mesma.
E+S + I EI
K1
ES
K2
E+P
INIBIO IRREVERSVEL
Graficando Vmax vs a quantidade total de E adicionada ao meio de reao em presena de I.
Inseticida
Receptores farmacolgicos
Superfamlias de receptores
1. Ionotrpicos (canais inicos)
Receptores farmacolgicos
Receptores farmacolgicos
extracelular intracelular
?
D + RA DRA Efeito
Protena G
Funo celular
Segundos Prot. mensageiros efetoras
Outras enzimas
Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores:
1. Receptores metabotrpicos 7 segmentos transmembranares (-hlices) Acoplados Protena G > 50 % dos frmacos agem nestes receptores (antagonistas)
Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores: 2. Receptores ionotrpicos vrias subunidades proticas (, , , , etc.)
Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores:
3. Receptores catalticos
Atividade de protenas cinases ou guanilciclase 1 ou 2 segmentos transmembranares (-hlice) Ex.: receptores da insulina e glucagon; citocinas; fatores de crescimento (TGF-, EGF, FGF, PGDF).
Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores: 4. Receptores Intracelulares (nucleares/citoslicos) Fatores transcricionais nucleares Sntese protica Ex.: receptores de esterides, retinides e hormnio tireideo.
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Outros exemplos:
Ligante endgeno Receptores Glutamato NMDA AMPA kainato ACh GABA Nm GABAA Nn ons Na+, Ca+2 Na+, Ca+2
Cl-
Ativa
Ciclase de adenilil
Inativa
Protena Gi
Protena Gq
Protena G
Fosfolipase C
2 1 3 4
A2A e A2B (adenosina) 1, 2, 3 e 4 (adrenalina e noradrenalina) D1 e D5 (dopamina) H2 (histamina) 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 (5-hidroxitriptamina) EP2, EP3 e EP4 (PGE2)
ATP
4
2
Prot. Cinase G
Funes celulares
GMPc
ADP
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