TRANSCRIPCION

CONTROL DE LA INFORMACION GENETICA

El problema fundamental de la qumica fisiolgica y de la embriologa, es entender por qu las clulas en un tejido no todas expresan al mismo tiempo todas las potencialidades propias de su genoma

Journal of Molecular Biology, 1961

OBSERVACIONES QUE SUSTENTAN LA NECESIDAD DE LA EXISTENCIA DE MECANISMOS DE REGULACION

De los aprox. 35000 genes del genoma humano, solamente una fraccin se expresa en una clula en un tiempo dado
Algunos productos gnicos estn presentes en cantidades muy grandes Durante el desarrollo de un organismo multicelular algunas proteinas esenciales para la diferenciacin celular estn en ese momento crucial solamente en ciertas clulas

 Las funciones de clulas especializadas requieren de altas concentraciones de un solo tipo de proteina Ej. Hemoglobina en eritrocitos Dado el alto costo energtico de la sntesis de proteinas se necesita control para lograr un uso ptimo de la energa.

LA CONCENTRACIN CELULAR DE UNA PROTEINA ESTA DETERMINADA POR UN DELICADO BALANCE DE AL MENOS 7 PROCESOS, CADA UNO CON VARIOS PUNTOS DE REGULACION

1.
2. 3. 4. 5.

6.

7.

Sintesis del RNA transcrito primario Modificacin posttranscripcional del mRN Degradacin del mRNA Sntesis de proteinas(traduccin) Modificacin posttraduccional de las proteinas Direccionamiento y transporte de las protenas Degradacin de las protenas

LA CONCENTRACIN CELULAR DE UNA PROTEINA ESTA DETERMINADA POR UN DELICADO BALANCE DE AL MENOS 7 PROCESOS, CADA UNO CON VARIOS PUNTOS DE REGULACION

1.

Sintesis del RNA transcrito primario

2.
3.

Modificacin post-transcripcional del mRN

Degradacin del mRNA

4.
5.

Sntesis de proteinas(traduccin)
Modificacin post-traduccional de las proteinas

6.
7.

Direccionamiento y transporte de las protenas

Degradacin de las protenas

PRINCIPIOS GENERALES DE LOS PROCESOS DE REGULACIN GENETICA

1. Genes housekeeping : aquellos cuyos productos se requieren permanentemente y de modo constante. Su expresin se llama constitutiva 2. Expresin regulada de genes: sus niveles aumentan y disminuyen en respuesta a seales moleculares

3. Productos inducibles de genes son los que aumentan en presencia de una molcula inductora . El proceso se llama INDUCCION 4. Al contrario.productos represibles 5. La transcripcin es mediada y regulada por interacciones entre el DNA y proteinas

Parece que:
1. Un gene puede ser controlado en muchos diferentes sitios regulatorios y unirse a varios factores de transcripcin (FT) diferentes 2. Un FT puede unirse a muchos sitios en el genoma y controlar la expresin de genes diferentes 3. Cada tipo de clula tiene un patrn caractersrico de transcripcin que es determinado por un complemento de FT 4. El patrn del control de la transcripcin es complejo y depende de aspectos como la afinidad de los FT por las secuencias del DNA

.
5. Las clulas expuestas a diferentes estmulos responden sintetizando FT diferentes que se unen a sitios diferentes en el DNA 6. El genoma codifica entre el 5-10% de FT 7. Las interaccines entre FT y su DNA se refleja en la variacin de la expresin gentica entre clulas de diferente tipo, tejido, estado del desarrollo y estado fisiolgico.

Papel de los factores de Transcripcin especficos de secuencias

ACTIVADORES: estimulan transcripcin del gene adyacente

REPRESORES: inhiben transcripcin del gene adyacente

ESTRUCTURA DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION

1. 2.

Son protenas Poseen : Dominio de unin al DNA (motivos) Dominio de activacin para interaccin con otras protenas Regin de su superficie que promueve su unin con otra idntica o similar para formar un dmero (no todos)

Papel de los factores de Transcripcin especficos de secuencias

ACTIVADORES: estimulan transcripcin del gene adyacente

REPRESORES: inhiben transcripcin del gene adyacente

PRINCIPIOS GENERALES DE LOS PROCESOS DE REGULACIN GENETICA

Hay
1. Genes housekeeping : aquellos cuyos productos se requieren permanentemente y de modo constante. su expresin se llama constitutiva Genes de Expresin regulada : sus niveles aumentan y disminuyen en respuesta a seales moleculares Productos de genes inducibles : los que aumentan en presencia de una molcula inductora . El proceso se llama INDUCCION Al contrario.productos de genes represibles

2.
3.

4.

figure 14-15a.jpg

14.15

Figure 14.15 Part 1

Cremallera de Leucina

HELICE-LAZO-HELICE

helice

lazo DNA

helice

Regulacin durante traduccin del mRNA de eucariotes

Activacin de genes dependientes de hormonas mediante receptor nuclear homodimrico

Los elementos de respuesta que se unen a receptores nucleares contienen repeticiones invertidas

Glucocorticoides

Estrgenos

Vit. D

Tiroides

Ac. retinoido


INTENSIFICADORES(200 pb y muchos sitios de unin para activadores, son transposones. Mltiples para un solo gene. Alejados corriente arriba o abajo del gene. Interactan con los promotores y su unin a activadores mediante coactivadores

Unin de un activador transcripcional al Promotor.

Cmo influyen sobre la activacin de genes, los factores transcripcionales unidos en lugares distantes .?

Co-activadores 1 y 2 alteran la estructura de la cromatina(acetilacin de Histonas)

3 y 4 componentes de la transcripcin que se unen al promotor

4 1 2

cmo?

Mecanismo de splicing alternativo .Papel de intensificadores.

Splicing alternativo del gene de FIBRONECTINA:

Degradacin de los mRNAs en mamferos

Proteolisis mediada por UBIQUITINA y PROTEASOMA

1 = activacin de E1 por Ub 2 = transferencia de Ub a E2 3 = transferencia de Ub por E3 desde E2 a lys de la protena blanco Repeticin de 1,2,3

4 = Unin al proteasoma 5 = hdrlisis en pequeos fragmentos

Silenciamiento por iRNA

 Procesamiento de mRNA en eucariotes

 Procesamiento alternativo del pre-mRNA de calcitonina en tiroides y cerebro

REACCION DE TRANSESTERIFICACION

 INTRONES DEL GRUPO I

 INTRONES DEL GRUPO II

 Con formacin de spliceosoma

Accin de siRNAs y miRNAs

Protena de fusin - GFP

Inyeccin de dsRNA Complementario del mRNA

Estrategia terapeutica con siRNA

Hgado de ratn con hepatitis fulminante

Hgado de ratn inyectado con siRNA complementario del Fas-mRNA

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