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IMUNOLOGIA PRINCPIOS BSICOS

Dra. Maria Cristina Purini


06 de julho de 2006

INTRODUO

Immunis = isento, livre; Sculo XVIII sarampo; 1796 - Edward Jenner - varola - pessoas inoculadas com o vrus desenvolviam imunidade para o sarampo. Vrus Vaccinia em latim = vacinao; 1881 - Kings Colege, London - Louis Pasteur, Joseph Lister e Robert Koch - tcnicas para isolamento e cultura de bactrias em Laboratrio.

INTRODUO

1888 - Roux e Yersin - toxina produzida pelo bacilo da difteria; 1890 - Behring e Kitasato - inoculao de baixas doses da toxina produzida pelo bacilo de ttano em ratos = imunidade (especfica), atravs da produo de antitoxina; Toxina = antgeno e Anti-toxina = anticorpo;

INTRODUO

Soro de indivduo imunizado + suspenso das bactrias = aglutinao ou lise das bactrias; Landsteiner - misturou clulas vermelhas com soros de diferentes indivduos = aglutinao e/ou lise = Imunohematologia 1891 - Dr. Geissler, Berlim - inoculao de anti-toxina de cavalo em criana com difteria.

LINFCITOS

1931 - Wells e cols. - envolvimento fgado na resposta imune; 1946 - Wintrobe - linfcitos aumentam durante infeces; 1960 - linfcitos so um grupo heterogneo de clulas - diferenciao entre linfcitos B e T; Linfcitos B - fgado fetal e MO em adultos - sntese de anticorpos = resposta humoral

LINFCITOS

Linfcitos T - Timo - Imunidade celular e auxiliadoras na imunidade humoral- clulas T citotxicas e T helper ; 2 x 10 linfcitos = volume de massa do crebro e fgado; Sucesso processo imunolgico depende da capacidade do organismo de reconhecer elementos self de nonself.

IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA


Imunidade Inata: -Linhas primrias de defesa -Desenvolvimento evolutivo inicial; - Inespecfica - Natural presente ao nascimento; - Imediatamente disponvel; - Fsica, bioqumica, mecnica, ou combinao; - No altera com exposio repetida a qualquer antgenoespecfico.

IMUNIDADE INATA
Corresponde a primeira e segunda linhas de defesa; 1) Primeira Linha de Defesa = Componentes Externos: - Fsicos: pele intacta, membranas mucosas, clios, reflexo da tosse. - Bioqumicos: secrees (suor, lgrimas, saliva, muco); ph da vagina e estmago muito baixos; 2) Segunda Linha de Defesa = Componentes Internos: - Celular: clulas fagocticas (macrfagos, moncitos, PMN, clulas NK);

IMUNIDADE INATA
- Humorais/Bioqumicos: - Via alternativa do complemento - ativa a cascata do complemento atravs de reaes inespecficas com polissacardeos de superfcies de microorganismos e clulas tumorais; - Citocinas (interferons, interleucinas); - Reao inflamatria Aguda: leso tecidual - aumento fluxo sg + permeabilidade capilar + afluncia de clulas fagocitrias.

IMUNIDADE ADQUIRIDA

Suplementa a proteo da resposta inata Desenvolvimento evolutivo mais tardio vertebrados; Especfico: Especializada; Adquirida por contato com substncia estranha; Contato com substncia estranha sntese de protenas de Ac especializadas reatividade a substncia estranha em particular; Memria;

IMUNIDADE ADQUIRIDA

Melhor resposta a cada contato com o patgeno;


Lembra o agente infeccioso e pode imped-lo de causar doena novamente; adquirida imunidade para resistir exposio subseqente mesma substncia estranha.

IMUNIDADE ADQUIRIDA
Terceira Linha de Defesa Celular: - Linfcitos: - Clulas T: T helper e Tcitotxica; - Clulas B: - Clulas B de memria e plasmcitos; - CAAs: - Macrfagos, moncitos, clulas dendrticas e clulas B; Humoral: - Anticorpos, Via Clssica do Complememto e Citocinas.

IMUNOLOGIA
Polimorfismo = capacidade de gerar diversidade nas supefcies celulares. Ex: Ag dos grupos sangneos. Variabilidade gentica exibida primariamente atravs do Complexo de Histocompatibilidade Maior (MHC) : - Molculas Classe I: expressado pela maioria das clulas nucleadas; - Molculas Classe II: expressado nas clulas apresentadoras de antgenos (linfcitos B, macrfagos, clulas dendrticas)

ANTICORPOS
Mesma estrutura bsica para todas molculas de anticorpos 2 diferentes cadeias de polipeptdeos: - Cadeia Leve (polipeptdeo formado por 220 aminocidos): comum a todas molculas de anticorpos, podendo ser de dois tipos: kappa e lambda. - Cadeia Pesada (polipeptdeo formado por 440 aminocidos): podem ser de 5 tipos: mi, gama, alfa, delta, epsilon. Determinam o tipo de classe de imunoglobulina IgM, IgG, IgA, IgD, IgE.

ANTICORPOS

R.R.Porter St. Marys Hospital Medical School Ig G digerida por papana 3 fragmentos de igual tamanho: - 2 idnticos com capacidade para se ligar Ag Fab; - poro facilmente cristalizvel Fc
Pepsina cliva IgG de forma diferente: pores Fab permanecem ligadas - (F(ab`)2). Restante degradado em peptdeos pequenos.

STIO DE LIGAO DO ANTGENO

Cadeia Pesada

Cadeia Leve

STIO DE FIXAO DO COMPLEMENTO

STIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRFAGO

FRAGMENTO Fc

MOLCULAS DE IG

IMUNOGLOBULINAS

IgM: 1 classe de anticorpo secretado na resposta primria. Forma secretada = pentmero de 900.000 Mr e 10 stios de ligao de antgenos. 10% das imunoglobulinas do plasma. Eficiente na ligao com C1q, ativando a Cascata do Complemento e lise celular. IgG: Ig predominante no plasma = monmero de 150.000 Mr 75% das Ig sricas. 4 sub-classes: IgG1 a 4. Diferenciam entre si pelo nmero de pontes dissulfdicas. Predominante IgG1(65 a 77%). Aloanticorpos de clulas vermelhas so predominantemente IgG1 e IgG3.

IMUNOGLOBULINAS

IgA: classe de imunoglobulinas principal nas secrees 15% do total de Ig no plasma; _ 1/3 dos anticorpos anti-A e anti-B; IgE: < 1% do total de Ig do plasma; A poro Fc da molcula se liga a basfilos e mastcitos. Poro Fab se liga a um alrgeno - ligao cruzada com outra molcula - liberao histamina (reao alrgica). IgD: papel na diferenciao do lifcito B.

Imunoglobulinas em banco de sangue


IgG e IgM: mais importantes para Banco de Sangue; IgG: reage temperatura corporal - destri hemcias transfundidas antgeno-positivas; Ac IgM: ocorrncia natural no Sistema ABO - podem interferir com a deteco de Ac IgG clinicamente significantes.; 2-mercaptoetanol ou ditiotreitol (DTT): dissociao da forma pentamrica da molcula de IgM - remoo dos Ac IgM e identificao Ac IgG.

SNTESE DE ANTICORPOS

Estimulao antignica; 3 clulas envolvidas: linfcito B, linfcito T, CAA (clula apresentadora de antgenos); 1950 Burnet linfcitos no so produzidos por estmulo antignico milhes de linfcitos pr-programados. 1 passo: Reconhecimento Ag pela CAA endocitose entregue aos endossomas (protelise limitada) MHC classe II transportado pela cadeia invariante (protena carreadora), do Complexo de Golgi para endossomas ligao do peptdeo derivado Ag a molcula de MHC classe II, formando um complexo Ag/MHC classe II.

SNTESE DE ANTICORPOS

2 passo: Reconhecimento do complexo Ag/MHC classe II pela clula T helper outras interaes como B7 na CAA e CD28 na cl T helper ativao celular sntese do receptor do fator de crescimento IL2 e aumento de secreo da IL2 = estimula proliferao. 3 passo: Ligao do Ag ao receptor de cl B complexo Ag/receptor interiorizado por endocitose Ag processado apresentado junto com MHC classe II superfcie das clulas interao antgeno especfica entre cl T helper e cl B ativao cl. B proliferao e secreo de anticorpos.

SNTESE DE ANTICORPOS

Aps estimulao algumas cls. B produzem resposta imune primria e outras se tornam cls. B de memria. As primeiras morrem em poucos dias e as outras permanecem circulantes por vrios anos.

FUNO DOS ANTICORPOS

Destruio non-self; Ag se liga Ac pela poro Fab poro Fc se liga a poro externa da membrana ligao dos componentes do complemento desencadeia Complexo de Ataque da Membrana (MAC) destruio celular (lise); Clulas estranhas cobertas por anticorpos ligao da poro Fc: - a macrfagos e neutrfilos ingeridos e destrudos por fagocitose; cl. NK: lise por liberao perforina (homlogo componente C9 do Complemento)

CASCATA DO COMPLEMENTO

FUNO DOS ANTICORPOS


Receptor Fc da placenta: imunidade por transporte da Ig da me para o feto; IgA: encontrada principalmente em reas de superfcie mucosa auxiliam proteo do muco. Deficincia de IgA: 1/500 indivduos. Responsvel por reao transfusional anafiltica grave. IgD: funo incerta; IgE: ligao a receptores Fc de mastcitos e basfilos secreo histamina dilatao e aumento permeabilidade vascular linfcitos no stio inflamatrio.

IMUNIDADE MEDIADA POR CLULA


MHC classe I: expresso na superfcie da maioria das clulas nucleadas; Molcula MHC classe I da cl. Infectada apresenta o peptdeo derivado do Ag reconhecido pelas cls. T citotxicas ligao CD8 com domnio alfa 3 ativao tirosina quinase ativa a clula T que libera perforina destruindo a clula infectada. Em Imuno-hematologia o foco principal imunidade mediada por anticorpos.

IMUNIDADE MEDIADA POR CLULA

Transfuso passagem de linfcitos do doador para receptor normalmente so reconhecidos pelo sistema imune e destrudos. Pacientes gravemente imunossuprimidos no so reconhecidos - proliferam causando GVHD. Transfuso de linfcitos homozitos para o Ag HLA para pacientes heterozigotos no so reconhecidos, causando GVHD.

AUTOIMUNIDADE

Sucesso do Sistema Imune: capacidade do organismo distinguir self de non-self;


Microorganismos cujas protenas de superfcie so semelhantes s do hospedeiro falha no sistema imune produo de anticorpos e clulas T citotxicas contra Ag self Doena Autoimune.

ANTICORPOS POLICLONAIS

Acs de grupo sanguneo no soro policlonais produzidos por vrios linfcitos B que reconhecem diferentes eptopos de um mesmo Antgeno. Antisoro Policlonal imunizao de animais em laboratrio por injeo clulas vermelhas humanas homogeneizadas em uma soluo (emulso gua e leo) 1 inoculao IM ou SC 50 a 200 micro grama Ag 2 depois de 1 ms. Tcnica Ac monoclonal no fez Ac policlonais obsoletos - + fcil, + barato preferencial certas circunstncias.

ANTICORPOS MONOCLONAIS

1975 Kohler e Milstein produo de Ac in vitro pela cultura de clulas clonais produtoras de Ac (Mieloma Mltiplo); Cl. B fuso de cl. B de rato imunizado com cl. B de linhagem tumoral crescimento em cultura de cl. Hbrida hibridomas caracterstica de crescimento da cl. linhagem tumoral caracterstica de produo de Ac da cl. esplnica.

ANTICORPOS DE OCORRNCIA NATURAL


Soro de indivduos sem antecedentes de transfuses ou gravidez; Resposta a substncias no ambiente antigenicamente idnticas ou semelhantes a Ag de hemcias; Aglutininas frias IgM - reagem temperatura ambiente ou abaixo dela, ativam complemento e quando ativas a 37 podem ser hemolticas; Reagem com os sistemas de grupo sangneo ABH, Hh, Lewis, MN e P.

ANTICORPOS IMUNES

Soro de indivduos expostos a Ag de hemcias por transfuso ou gravidez; No so encontrados na natureza; Maioria de Anticorpos sensibilizantes quentes de IgG, reagem melhor em temperatura de 37C e necessitam globulina anti-humana para deteco; Sistemas de grupo sangneo Rh, Kell, Duffy, Kidd e Ss.

INTERAES ANTGENO/ANTICORPO

K = constante de afinidade = (Ag Ac) / (Ag) (Ac) Necessrio equilbrio entre Ag e Ac livres e ligados; Afinidade Ag/Ac maior Ag/Fab IgM molcula pentamrica proporcionando mltiplas interaes com Ag alta afinidade funcional avidez; Afinidade ligao Ac ou Fab afetado pela composio da soluo e temperatura.