Benzodiazepinas

Qu son las benzodiazepinas?

Las benzodiazepina son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el sistema nervioso central, con efectos sedantes, hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares.

Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia.Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anmico.

Historia
La primera benzodiazepina fue el clordiazepxido nombrad o inicialmente Metaminodiazepoxido, descubierta en 1949 por el cientfico Leo Sternbach (19082005) y sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir 1957 bajo el nombre de Libriumderivado de las slabas finales de equilibrium. Las pruebas realizadas con el clordiazepxido en animales demostraron que el compuesto era un efectivo hipntico, ansioltico y relajante muscular. Despus del lanzamiento del clordiazepxido, se comercializ el Diazepam con el nombre de Valium, una versin simplificada del clordiazepxido, seguido por otras benzodiazepinas.7 Ciertos problemas del sueo fueron tratadas con nitrazepam, introducido al mercado en 1965, temazepam (1969) y flurazepam en 1973. stas se recetaron ampliamente para dolenciajhs relacionadas con el estrs durante los aos 1960 y 1970 y a dosis ms bajas que las necesarias para producir hipnosislo que los diferencian del fenobarbitl, por ejemplo. En 1977, por ejemplo, en EE. UU. se fabricaron 800 toneladas de benzodiazepinas. Los efectos ms notables ocurran entre pacientes alcohlicos e incluso se reportaba que las lceras y ciertos problemas dermatolgicos que involucraban etiologas emocionales, se reducan con el clhgnn ordiazepxido.

Estructura qumica del diazepam, una de las benzodiazepinas ms conocidas.

Farmacologa Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral y algunas de ellas por va intramuscular e intravenosa. La semivida de estos frmacos vara de 2 horas, como el midazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos: Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote y ansiedad al despertar. Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser ms frecuente al descontinuar su uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia durante el da con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas. Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con nel fin de tratar el insomnio.- n jkik Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminacin vara grandemg ente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los de larga duracin se prefieren por sus efectos ansiolticos

Farmacocintica Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepcin del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a protenas plasmticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimticos microsomales del hgado. Esa biotransformacin heptica de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reaccin que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posicin 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reaccin de hidroxilacin en la posicin 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reaccin de conjugacin principalmente con cido glucurnico.

Mecanismo de accin Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso ms selectivos que otras drogas como los barbitricos, actuando, en particular, sobre el sistema lmbico. Las benzodiazepinas comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepnicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones. En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman parte del complejo cido gammaaminobutrico(GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolfica accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la mdula espinal; tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.

Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiazepina al receptor GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABAA (es decir, 1, 2, 3 y 5) contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades 4 y 6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitricos y ciertos anestsicos Los receptores GABAB asociados a protena G no son alteradas por las benzodiazepinas. Para que los receptores GABAA respondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad como una subu nidad , puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuracin que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad 1 se asocian con sedacin, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad 2 y/o 3 tienen una buena actividad ansioltica.14 Las benzodiazepinas tambin se unen a la membrana de las clulas gliales. A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiracin en individuos sanos. En pacientes con enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las usadas para las endoscopias, se nota una leve depresin de la ventilacin alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de una hipoxia y no una hipercapnia. Ms an, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos respiratorios nocturnos.

Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la produccin de propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepnicos y potencian la funcin del receptor GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben competitivamente la unin del agonista a su receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepnico. Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en los agonistas parciales del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia. Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente a la unin con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepnicos. La continua generacin de potenciales de accin a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivacin a los canales de sodio.

Usos teraputicos
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de molculas que comparten ciertas propiedades; teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansioltico en el tratamiento de trastornos de pnico o ansiedad generalizada, adems del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnticas, miorrelajantes y amnsicas sean relativamente ms dbiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con una semivida de eliminacin prolongada (ms de 24 horas). La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma seguir siendo elevada por varias semanas despus de la concepcin.

Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin corta y ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al da siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas funcionalmente con las benzodiazepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon. Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo (fase IV del "slow wave sleep" o sueo de ondas lentas) y el sueo REM (o Rapid Eye Movement, fase del sueo donde se observan movimientos oculares rpidos que es cuando soamos o el sueo que recordamos). La fase IV del sueo de ondas lentas es importantsima debido a que es en esta fase del sueo donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparacin de los tejidos. Tambin en esa fase descansan los ncleos de la vigilia sobre todo el A6 o locus coeruleus que tiene una funcin importante en el rea cognitiva (reflexin, concentracin, memoria, atencin e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueo. El sueo REM tambin es muy importante porqu descansa en esta fase del sueo el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el que est relacionado con el strees desadaptado donde se encuentra disminuido el sueo profundo y aumentado el superficial (para que el animal est "en alerta" durante el sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran el cuadro de stress al terminar de apagar el sueo profundo. En anestesia se utiliza el Midazolam por va endovenosa debido a su corta semivida para sedacin en los procesos ligeramente dolorosos.

Anticonvulsivos
Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un estatus epilptico. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para controlar un estatus epilptico son el diazepam y lorazepam. Un metaanlisis de 11 ensayos clnicos concluy que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de accin mucho ms duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo ms prolongado. La razn de ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica, por lo que su fraccin no unida a las protenas tiene un gran volumen de distribucin, lo que se traduce en una duracin de accin de solo 20-30 minutos en el estatus epilptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribucin mucho menor lo que resulta en una accin ms prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esos trminos, tiene una accin superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus epilptico.Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam. Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, stas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en da como eleccin de primera lnea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. El clobazam es ampliamente usado en clnicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es popular en Francia. En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda lnea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.El clobazam tambin tiene un papel til en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial. La descontinuacin luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o ms.

Ansiolticos
Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa. Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden administrar por va intravenosa durante un ataque de pnico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresin definieron al uso de las benzodiazepinas, especialmente en combinacin con antidepresivos, como las principales drogas en la terapia de los trastornos de la ansiedad. Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los sntomas en la mayora de los individuos, es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacolgicos, tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuacin una recada de la condicin subyacente. Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicolgicas y otras terapias farmacolgicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisin y son en general seguros y efectivos a corto y largo plazo A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rpido de acciones teraputicas y el perfil generalmente ms favorable de efectos colaterales.Los patrones en el tratamiento de los medicamentos psicotrpicos se han mantenido estables por ms de una dcada, siendo las benzodiazepinas las ms usadas en el trastorno del pnico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos SSRI. Algunos benzodiazepinas usados como ansiolticos son el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam..

Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso esta recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo. Sin embargo, empeoran la calidad del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo el sueo profundo. Otra desventaja de los hipnticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de onda lenta y el hecho que su abstinencia est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitacin. No est claro si los nuevos hipnticos anlogos de benzodiazepinas o Drogas Z son mejores que las benzodiazepinas de accin corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los anlogos de benzodiazepinas Esto podra indicar que es preferible el uso de los anlogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo plazo del insomnio.Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no encontr ninguna evidencia convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin de este instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No hubo ensayos clnicos que comparen las Drogas Z de corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico basndose en el precio y la preferencia del paciente. Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnticos y el exceso de prescripcin de estas drogas representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es daino para la salud pblica en general.

Uso previo a la ciruga

Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la ciruga, produciendo alivio de la ansiedad y tambin produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacin. Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental temor a los dentistas en procedimientos oftalmolgicos como ciruga refractiva; aunque este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa. Para este uso es comnmente prescrito midazolam por su fuerte accin sedante y rpida recuperacin, tambin por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyeccin. A veces tambin es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este fin.

Usos en Cuidados Intensivos

Las benzodiazepinas pueden resultar muy tiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estn recibiendo respiracin artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe tener precaucin en estos casos debido a la posibilidad de depresin respiratoria y es recomendable tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas.

Usos en residencias de ancianos

En muchos casos, los antipsicticos y las benzodiazepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos, careciendo de una indicacin adecuada para su consumo. El consumo de benzodiazepinas en mayores ha sido vinculado a un mayor riesgo de cadas y un estudio reciente estableci que hay un riesgo 1.5 veces mayor de rotura de caderas entre sus consumidores.

Dependencia alcohlica
Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica. Se emplea una u otra benzodiazepina segn su farmacocintica. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y clordiazepxido hace que la detoxificacin sea ms tolerable y se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de accin intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la primera lnea de tratamiento es el clordiazepxido, mientras que el oxazepam es el ms frecuentemente usado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con ms dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis heptica. El lorazepam es la nica benzodiazepina con absorcin intramuscular conocida en casos que se requiera y es el ms efectivo en prevenir y controlar las epilepsias. El fenazepam tambin se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnticos y ansiolticos de mayor potencia como alprazolam estn contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia.

Trastornos musculares
Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son tiles en el control de espasmos, aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes. A veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno o la tizanidina. Se descubri que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.

Mana aguda
Los episodios manacos son estados anmicos anmales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las benzodiazepinas pueden ser tiles en el manejo a corto plazo de la mana aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolpticos. Las benzodiazepinas producen rpida tranquilizacin y sedacin del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-manacos.

Usos veterinarios
Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la prctica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestsicos en veterinaria en combinacin con otros anestsicos generales como la ketamina. Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como un sedante ansioltico para calmar la ansiedad y la agitacin de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo el transporte del animal. El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectos miorelajantes, reduccin de estrs e inhibicin de la agresin. Las benzodiazepinas se usan tambin para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los corticosteroides y/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios. El diazepam tambin se ha usado en el control de espasmos musculares resultantes del ttanos en gatos. Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los sntomas en trastornos epilpticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes. Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepnico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino por tener sntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podra hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales. El fenobarbital es la droga de eleccin y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos peridicos. EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para producir relajacin muscular adecuada previa a cirugas veterinarias. El midazolam puede tambin ser usado junto con otros medicamentos para la sedacin y captura de animales salvajes.

Usos no teraputicos Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacin de las vas de gratificacin dopaminrgicas del sistema nervioso central. Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, as como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia fsica y psicolgica y aade un riesgo de serios sntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando sntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. Algunas de las benzodiazepinas ms abusadas son el flunitrazepam, tambin conocida como "droga de la violacin", cuya venta fue prohibida en los Estados Unidos. El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional, ms aun por va intravenosa, pudiendo causar complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o sida, sobredosis y gangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado tambin en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los estados unidos actualmente la benzodiazepina ms abusada es el alprazolam (de nombre comercial Xanax). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es la benzodiazepina que ms predomina en el abuso a sedantes.

Clasificacin de las benzodiazepinas segn su vida media

LARGA: 40-200 h. Clobazam. Clorazepato. Clordiazepxido. Diazepam. Fluracepam. Medacepam. Pinacepam. Clotiacepam. Pracepam. INTERMEDIA: 20-40 h. Clonazepam Bromazepam. Flunitrazepam. Nitracepam. CORTA: 5-20 h. Alprazolam. Lormetazepam. Lorazepam. Oxacepam. ULTRACORTA: 1-1,5 h. B rotizolam. N-fidazolain.

Efectos adversos
Los efectos secundarios ms frecuentes que pueden aparecer con el uso o administracin de benzodiazepinas incluyen: Somnolencia Vrtigo Malestar estomacal Visin borrosa y otros cambios en la visin Dolor de cabeza Confusin Depresin Trastornos de la coordinacin Trastornos del ritmo cardaco Temblor Debilidad Amnesia antergrada Efecto resaca (tambaleos) Sueos inusuales o pesadillas Dolor de pecho Ictericia Reacciones paradjicas Tolerancia cruzada (Alcohol)

Sobredosis
La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma. El antdoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el cual, ocasionalmente, se usa de modo emprico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por prdida de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultneo de compuestos farmacuticos no relacionados qumicamente. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una determinacin de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del individuo. El flumazenil debe ser administrado por personal mdico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones de sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos antdotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas.

Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Entre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas podemos encontrar tanto la dependencia como la posibilidad de efectos negativos en la funcin cognitiva, salud fsica y salud mental. Pese a que no todas las personas experimentan estos problemas, los riesgos son significativos. Hay pruebas que indican que la reduccin o suspensin de las benzodiazepinas puede causar una reduccin de los sntomas de ansiedad. Hay un nmero de efectos secundarios asociados a la adiccin a las benzodiazepinas tales como depresin y sntomas similares a la gripe. Debido a este incremento de los sntomas fsicos y mentales a causa de el uso a largo plazo de las benzodiazepinas, se recomienda la suspensin de las benzodiazepinas para muchos consumidores de largo plazo. Es importante recordar que nunca se debe suspender la medicacin abruptamente y siempre se debe consultar a un mdico antes de reducir o suspender su consumo. Mientras que las benzodiazepinas son muy efectivas a corto plazo de dos a cuatro semanas los efectos secundarios asociados con el consumo a largo plazo tales como deficiencias en las habilidades cognitivas, problemas de memoria, cambios de humor, sobredosis cuando se combinan con otras drogas pueden hacer que la relacin riesgo-beneficio sea desfavorable. Otros sntomas que se pueden presentar son enturbiamiento emocional, nusea, dolor de cabeza, mareos, irritabilidad, letargo, problemas para dormir, problemas de memoria, cambios de personalidad, agresividad, depresin, agorafobia, ansiedad y ataques de pnico, deterioro social y problemas laborales. Las benzodiazepinas tambin tienen propiedades catalizadoras en algunos individuos y por consiguiente son consideradas drogas adictivas; otro punto a considerar es que se puede desarrollar una dependencia fsica tras semanas o meses de consumo. Muchos de estos efectos secundarios por el consumo a largo plazo presentan una mejora luego de tres a seis meses tras la suspensin de las benzodiazepinas.

Antecedentes
Cuando en 1961 se introdujeron las benzodiazepinas se crea ampliamente que era una medicina segura, pero con el paso de las dcadas, llegaron a ser conocidos sus efectos secundarios relacionados con su consumo a largo plazo. Inicialmente hubo una amplia aprobacin publica pero esta fue seguida de una igualmente extensa desaprobacin y se recomend que se siguieran directivas mdicas ms estrictas. La mayora de los problemas con las benzodiazepinas estn relacionados con su consumo a largo plazo ms que con su consumo a corto plazo. Hay un nmero creciente de pruebas del dao causado por el consumo a lago plazo de las benzodiazepinas, especialmente a dosis altas. El ministerio de salud del Reino Unido recomiendo que los individuos que consumen benzodiazepinas a largo plazo sean controlados al menos cada tres meses y esta en contra de una terapia de substitucin a largo plazo para abusadores de las benzodiazepinas debido a la falta de una base probada de su efectividad y por los riesgos de consumo a largo plazo. Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son muy similares a los afectos a largo plazo del alcohol aparte de la toxicidad en los rganos y otros sedantes hipnticos. Los efectos de la abstinencia y dependencia son casi idnticos. Un informe de 1987 del Royal College of Psychiatrists del Reino Unido reporta que cualquier beneficio del uso a largo plazo de las benzodiazepinas es posiblemente contrarrestado con amplitud por los riesgos del consumo a largo plazo. A pesar de esto las benzodiazepinas son todava extensamente recetadas. El costo socioeconmico de la continua expansin de la prescripcin de benzodiazepinas es alto.

Estatus cognitivo
El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede causar problemas cognitivos generalizados, incluyendo dificultades con la atencin sostenida, aprendizaje verbal, memoria y la habilidad psicomotriz, de coordinacin motora y razonamiento espacio temporal. Estos efectos sobre la cognicin existen, aunque su impacto en el funcionamiento cotidiano del paciente es en la mayora de los casos que no en todos insignificante. Se han descubierto cambios pasajeros en el cerebro usando estudios con la tcnica de neuroimagen, pero no se encontraron anormalidades cerebrales en pacientes tratados a largo plazo con benzodiazepinas. Cuando los consumidores de benzodiazepinas interrumpen la terapia de largo plazo, se produce una mejora en las funciones cognitivas durante los primeros seis meses, aunque el dficit cognitivo puede ser permanente o tomar ms de seis meses en retornar al estado basal. En los ancianos, la terapia a largo plazo con benzodiazepinas es un factor de riesgo por amplificar el declive cognitivo, la suspensin gradual de estas, esta asociada con una mejora en el estatus cognitivo. En un estudio se descubri que la administracin durante ocho semanas de alprazolam resulto en dficits persistentes que continuaron siendo detectables por varias semanas.

Efecto en el sueo La arquitectura del sueo puede verse adversamente afectada por la dependencia de las benzodiazepinas. Entre los posibles efectos secundarios en el sueo podemos incluir induccin o empeoramiento de la respiracin alterada durante el sueo. El consumo a largo plazo de las benzodiazepinas esta asociado con un incremento de la actividad alfa y beta, y una disminucin de los complejos K y la actividad delta. Hay una disminucin de la fase 1 NREM del ingls non-rapid eye movement sueo fase 3 y 4 NREM y del sueo REM, tambin una disminucin de los movimientos oculares en la fase del sueo REM.

Ancianos
El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede resultar en una toxicidad significativa. Las benzodiazepinas, junto con los antihipertensivos y cualquier medicina que afecte el sistema colinrgico son la causa ms comn de la demencia inducida por drogas que afecta a ms del diez por ciento de los pacientes que asisten a clnicas de la memoria. El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede causar un sndrome farmacolgico con sntomas tales como somnolencia, ataxia, fatiga, confusin, astenia, vrtigo, mareo, sncope, demencia reversible, depresin, deficiencia intelectual, psicomotriz y disfuncin sexual, ansiedad, alucinacin acstica y visua, ideacin paranoica, pnico, delirios, despersonalizacin, sonambulismo, agresividad, hipotensin ortosttica e insomnio. Tambin puede ocurrir la disminucin de los niveles de ciertos neurotransmisores y cortisol, alteraciones en la funcin inmunolgica y la aparicin de marcadores biolgicos de la edad. Se ha descubierto que los ancianos que han sido consumidores de benzodiazepinas a largo plazo tienen una incidencia ms alta de confusin postoperatoria. Las benzodiazepinas han sido asociadas con una mayor inestabilidad corporal en los ancianos la cual potencialmente puede causar accidentes fatales o cadas. La discontinuacin del consumo de benzodiazepinas lleva a una mejora en la estabilidad y tambin a una mejora de las funciones cognitivas en los ancianos consumidores de hipnticos benzodiazepinicos sin causar un empeoramiento del insomnio. Una revisin de las pruebas ha indicado que mientras que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas menoscaba la memoria, su asociacin como causante de demencia no es clara y requiere ms investigacin. Sin embargo un estudio ms reciente descubri que las benzodiazepinas estn asociadas con un mayor riesgo de demencia y se recomienda que se evite el uso de benzodiazepinas en ancianos.

Salud mental y fsica

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede llevar a la creacin o exacerbacin de problemas de salud fsicos y mentales, estos mejoran tras una abstencin de seis o ms meses. Tras un periodo aproximado de entre tres y seis meses de abstinencia completa luego de un rgimen de reduccin gradual, aparecen notorias mejoras en el bienestar fsico y mental. Por ejemplo, en un estudio sobre consumidores de hipnticos a los que les fue suspendido gradualmente su medicacin hipntica, luego de seis meses de abstinencia reportaron que sus problemas para dormir y de ansiedad eran menos severos, estaban menos angustiados y tenan una sensacin general de mejor estado de salud. Aquellos que continuaron con la medicacin hipntica no haban tenido mejoras en su insomnio, ansiedad o salud en general.Un estudio descubri que los individuos que haban suspendido el consumo de benzodiazepinas mostraban una notoria reduccin en el uso de servicios de medicina y salud mental. Aproximadamente la mitad de los pacientes que asisten a los servicios de salud por condiciones de trastornos de ansiedad tales como trastorno de pnico o fobia social pueden ser resultado de la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas. Algunas veces los trastornos de ansiedad son preexistentes a la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas pero la dependencia del alcohol o benzodiazepinas a menudo causa la persistencia de los trastornos de la ansiedad y los empeora progresivamente. Cuando se le explica a las personas adictas al alcohol o las benzodiazepinas recetadas que tienen la opcin de elegir entre una salud mental frgil persistente o abandonar la adiccin y recuperarse de sus sntomas, muchas deciden abandonar el alcohol, las benzodiazepinas o ambos. Se noto que cada persona tiene una sensibilidad individual diferente al alcohol o medicinas sedantes hipnticas y que lo que una persona puede tolerar sin daar su salud a otra lo vuelve muy enfermizo y que inclusive beber moderadamente puede causar el sndrome de ansiedad de rebote y problemas del sueo.

Sistema inmunitario
Segn un estudio sobre pacientes seleccionados atendidos en un departamento psicofarmacologico de manera ambulatoria, el consumo crnico de benzodiazepinas parece causar desordenes inmunolgicos significativos. Se descubri que el diazepam y el clonazepam tienen efectos inmunotxicos prolongados pero no permanentes en los fetos de ratas preadas. No obstante lo cual, se descubri que dosis nicas muy altas de diazepam causan inmunosupresin de por vida en ratas neonatas. No se han hecho estudios para evaluar el efecto inmunotxico del diazepam en humanos; sin embargo, se descubri que dosis altas recetadas de diazepam son un factor de riesgo de neumona, basado en un estudio de gente con ttanos. Se ha planteado que el diazepam puede causar cambios prolongados en los receptores GABAA resultando en alteraciones prolongadas en el comportamiento, en la funcin endocrina y la funcin inmune.

Suicidio y autolesin
El consumo de benzodiazepinas esta muy asociado con el suicidio. Se debe tener cuidado al momento de recetarlas, especialmente en pacientes con riesgo. Se descubri que los adolescentes deprimidos que estn tomando benzodiazepinas tienen un gran incremento del riesgo de auto-lesionarse o suicidarse, aunque el tamao del muestreo del estudio fue reducido. Los efectos de las benzodiazepinas en individuos menores de dieciocho aos requiere ms investigacin. El uso de benzodiazepinas en adolescentes deprimidos requiere una mayor cautela.La dependencia de las benzodiazepina a menudo resulta en un empeoramiento gradual del cuadro clnico que incluye deterioro social y lleva a la coexistencia del alcoholismo y abuso de drogas. El suicidio es un resultado comn de la dependencia crnica de benzodiazepinas. El abuso de las benzodiazepinas o el abuso de otros depresores del sistema nervioso central aumenta el riesgo de suicidio en abusadores de estupefacientes. El 11% de los hombres y el 23% de las mujeres con hbitos abusivos de consumo de hipnticos sedantes cometen suicidio.

La controversia sobre el dao cerebral

Varios estudios clnicos han intentado establecer si las benzodiazepinas causan dao cerebral estructural y llegaron a diferentes conclusiones. Para consumidores de dosis altas recetadas y personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas, las pruebas que soportan el dao cerebral estructural son las ms fuertes pero todava no son definitivas, aunque existen pruebas de estudios clnicos que muestran un grado de encogimiento cerebral incluso en consumidores de dosis bajas de benzodiazepinas pero esto ha sido cuestionado en otros estudios clnicos. Mientras que algunos estudios controlaban factores como el consumo de alcohol, otros no lo hacan. Algunos estudios eran demasiado pequeos o en una ocasin era solo el reporte de un nico caso. Las opinin mdica acerca de si el consumo recetado a largo plazo de benzodiazepinas causa dao cerebral estructural difiere. Se encontr en personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas un agrandamiento de espacio del lquido cefalorraqudeo asociado con el encogimiento cerebral. La funcin neuropsicolgica puede se afectada permanentemente en abusadores crnicos de benzodiazepinas, con un dao cerebral similar al de los alcohlicos, como fue evidenciado en estudio de seguimiento de cuatro a seis aos en abusadores de benzodiazepinas llevado a cabo por Borg y otros miembros del Instituto Karolinska. Las anomalas en las tomografas mostraban una dilatacin del sistema ventricular. Sin embargo a diferencia de los alcohlicos, los abusadores de sedantes hipnticos no muestran evidencia de ensanchamiento del surco cortical. El estudio concluye que cuando es diagnosticado un desorden cerebral en abusadores de sedantes hipnticos benzodiazepinicos, este es a menudo permanente. Un estudio anterior llevado a cabo por Borg et al. encontr pruebas de desordenes cerebrales en aquellos que abusaron exclusivamente de benzodiazepinas, sugiriendo que el el desorden no era resultado de el abuso de otras sustancias.

Efectos en los neonatos

Se ha descubierto que las benzodiazepinas causan malformaciones teratolgicas. La literatura acerca de la seguridad del consumo de benzodiazepinas durante el embarazo es poco clara y controversial. Las primeras consideraciones sobre el consumo de benzodiazepinas durante el embarazo comenzaron con preocupantes hallazgos en animales aunque estos no se trasladaban necesariamente a los seres humanos. Se han encontrado resultados contradictorios en bebes expuestos a las benzodiazepinas.Un anlisis reciente del Swedish Medical Birth Register registro mdico de nacimientos sueco descubri un vinculo con bebes prematuros, bajo peso al nacimiento y un moderado incremento de malformaciones congnitas. Se observ un incremento en piloroestenosis o atresia en el conducto alimentario. Sin embargo no se pudo demostrar un incremento en los casos de labio leporino y se concluyo que las benzodiazepinas no son un agente teratolgico mayor.9 Es comn encontrar desordenes en el desarrollo neural y sntomas clnicos en bebes expuestos a las benzodiazepinas en el tero. Los bebes expuestos a las benzodiazepinas presentan bajo peso al nacer, aunque alcanzan un peso normal en poco tiempo, pero persiste la menor circunferencia de la cabeza que se encuentra en los bebes expuestos. Otros efectos adversos de las benzodiazepinas consumidas durante el embarazo son la desviacin en el desarrollo neural y sntomas clnicos tales como anomalas craniofaciales, desarrollo de la habilidad de prensin en pinza retrasada, desviacin es en el tono muscular y patrones de movimiento. Las discapacidades motoras son un impedimento hasta un ao despus del nacimiento. Discapacidades graves para el desarrollo motor tardan 18 meses en normalizarse pero persisten discapacidades en funciones motoras precisas.Adems de la menor circunferencia de la cabeza, en los bebes expuestos a las benzodiazepinas, ocurren casos de retardo mental, dficit funcional, anomalas en el comportamiento de larga duracin e inteligencia disminuida.9