Dao Renal Agudo Fisiopatologa

Christian Oliden Saavedra Medico Internista-Nefrlogo

Definicin. -

Bellomo R, ADQI workgroup:. Critical Care 2004, 8: R204-R212

Acute Kidney Injury Network: 2007

Reduccin abrupta (dentro de 48 horas) de la funcin renal, definida como un incremento de la creatinina srica de mas de 0.3 mg/dl (>26.4 mmol/l), un incremento en el porcentaje de la creatinina de mas o igual al 50% (1.5 veces del basal) o una reduccin del volumen urinario (documentndose oliguria de menos de 0.5 ml/kg/h por mas de 6 horas)
Estadio AKIN I Creatinina Srica Gasto urinario

Incremento de CrS 0.3 mg/dl o incremento de 1.5 a 2 Diuresis < 0.5 ml/kg/h x 6 veces del basal horas Incremento de basal en 2 a 3 veces del basal Diuresis < 0.5 ml/kg/h x 12 horas

AKIN II

AKIN II

Incremento de basal en 3 veces del basal o CrS de > 4 Diuresis < 0.3 ml/kg/h o mg/dl, con un incremento agudo de 0.5 mg/dl anuria x 12 horas

Mehta R. AKIN group : Critical Care 2007, 11: R31

Etiopatogenia

Dao renal agudo prerenal

Schrier R: N Engl J Med 2004;351:159.

Dao Renal Agudo Normomotensivo

La reduccin de la presin de perfusin sistmica persistente va a condicionar se asocia a NTA isqumica. Alteracin del tono arteriolar (aferente o eferente) puede producir cada del IFG en ausencia de hipotensin arterial manifiesta

La disminucin de la presin de perfusin sistmica condiciona vasodilatacin de la arteriola aferente y vasoconstriccin de arteriola eferente para mantener una presin de filtracin adecuada y un IFG

CAIDA DE LA PRESIN DE FILTRACIN Y AZOEMIA PRERENAL

Abuelo. N Engl J Med 2007;357:797.

Necrosis tubular aguda

Sutton T: Kidney Int. 2002: 62: 1539

Clsicamente se distinguen 3 fases en la lesin renal isqumica, La presencia de lesin microvascular-endotelial distingue una 4ta fase de extensin

Fase iniciacin-Extensin: Disrupcin de filamentos de actina Perdida de la polaridad celular Muerte tubular necrosis/apoptosis Exfoliacin de clulas tubulares hacia la luz tubular Liberacin de mediadores inflamatorios

Hipoxia continua Dao endotelial-vascular Mayor dao medular externo Incremento del infiltrado inflamatorio a nivel medular externo posterior a episodio de isquemia

Fase de mantenimiento y reparacin Fenmenos de reparacin, migracin, diferenciacin, proliferacin Restablecimiento de polaridad, reorganizacin
Sutton T: Kidney Int. 2002: 62: 1539 Bonventre J: Nephrol Rounds. 2008: 6: 7

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE NTA

Alteraciones hemodinmicas

2causas de VC renal:
Aumento de la carga de Sodio a la mcula densa por alteracin en la absorcin en segmentos proximales Vasoconstriccin sostenida en regin medular externa posterior al insulto isqumico

Hasta 8 semanas posteriores al estmulo isqumico existe reduccin del FSR, y reduccin de la densidad vascular

Basile DP: Am J Physiol Renal Physiol. 2001. 281: F887

Incremento de reactividad vascular a sustancias vasoconstrictoras no esta limitado a fase isqumica aguda; 5 a 8 semanas despus de isquemia aguda existe incremento en la respuesta a AII en microvasculatura y vasos de resistencia de lechos vasculares esquelticos

Basile DP: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289: R1770

 Estudios experimentales han demostrado que despus de la exposicin al estmulo isqumico existe disregulacin del tono arteriolar en reposo as como en respuesta a sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras

Hiperrespuesta a vasoconstrictores Hiporespuesta a vasodilatadores

La vasculatura renal se encuentra tnicamente en un estado de vasoconstriccin persistente

Alteraciones morfolgicas microvasculares

Disrupcin, polimerizacin y agregacin del citoesqueleto de actina en clulas endoteliales Condiciona la ruptura de las uniones de adherencia asociadas a actina (perdida de interaccin clula- clula)

Sutton T: Am J Physiol Renal Physiol. 2003: 285:191

 Ya de forma crnica (4 semanas) posterior al insulto isqumico va existir perdida/disminucin de la densidad microvascular de hasta un 45%. Estando esto condicionado por la perdida del citoesqueleto as como por la liberacin de mediadores inflamatorios y proapoptoticos

Hrbelt M: Am J Physiol Renal Physiol. 2007 293:688

Alteraciones en el metabolismo tubular

Alteracin metabolismo de ATP ATP AMP
NUCLEOTIDOS DE ADENINA HIPOXANTINA (ROL)

Secuestro de Ca+2 en RE Aumento de Ca+2 intracelular

APOPTOSIS CITOESQUELETO (alteracin/reparacin)

Activacin caspasas

APOPTOSIS

Activacin Fosfolipasas Activacin proteasas

Alteracin de la membrana Degradacin citoesqueleto ROL

Induccin iNOS

Peroxinitrito (nitrosilacin proteinas) Dao oxidativo

Alteraciones en la estructura tubular

Deplecin de ATP produce disrupcin del citoesqueleto de actina y redistribucin de actina de la porcin apical al citoplasma.

Shelden E: J Am Soc Nephrol. 2002. 13: 2667

POLARIDAD CELULAR

DIVISIN CELULAR

ADHESIN CELULA-CELULA

CRECIMIENTO CELULAR

ADHESIN CELULA-LEC

Citoesqueleto

ACTIVACIN DE CANALES IONICOS SEALES DE TRANSDUCCIN

MIGRACIN

ENDOCITOSIS

EXOSITOSIS

Mollitoris B: Kidney Int. 2004. 66: 871

Alteraciones en la viabilidad tubular Apoptosis

Estadios de la muerte celular por apoptosis

Padalinam B: Am J Physiol Renal Physiol. 2003 284:608

Dos vas para la activacin apoptosis Va extrnseca: Activacin de receptores de muerte celular Fas- FasL-FADD- caspasas Va intrnseca: dependiente de organelos intracelulares-mitocondria, apertura de MOMP (mitochondrial outer membrane permeabilization)

(-)

(-)

Sanz B: J Am Soc Nephrol. 2008: 19: 1634

 Apertura de MOMP a travs de poros mediados por protenas de la familia Bax/Bak Transicin de permeabilidad mitocondrial a travs del poro de transicin de permeabilidad

Bouchier-Hayes L: J Clin Invest. 2005: 115: 2640

Activacin de caspasas

Lavrik I: J. Clin. Invest. 2005: 115:2665

Inflamacin

Clulas implicadas en al respuesta inflamatoria

Kinsey G: Nephron Exp Nephrol. 2008: 109: e102

Inflamacin
Clula Tubular TNF alfa, IL-1, IL-6,IL-8, TGFb, MCP-1, RANTES

Bonventre J: Kidney Int: 2004: 66: 480

Clulas inflamatorias TNF alfa, IL-1, IL-8, MCP-1, ROS, eicosanoides

Infiltracin de clulas inflamatorias y mediadores de dao en la falla renal isquemia reperfusin

Tipo celular PMN Macrfagos Clulas T Clulas B Plaquetas Iniciacin Extensin Reparacin Rol en la patognesis Modesto rol como clula efectora Participacin en reparacin Rol modulatorio temprano Rol modulatorio Datos sugestivos de mediador temprano

++ + ? ? ++

+ ++ + + +

+/++ ? ?

Friedewald JJ: Kidney Int. 2004: 66: 486

Inflamacin

Devarajan P: J Am Soc Nephrol. 2006: 17: 1503

 INFLAMACIN CONTRIBUYE A LA PATOGENESIS DEL DAO RENAL AGUDO ISQUEMICO Y NEFROTOXICO LA RESPUESTA INNATA JUEGA UN ROL PRINCIPAL EN ESTE PROCESO A TRAVES DE RECEPTORES TIPO Toll (TLR-Toll like receptors)

11 subtipos de receptores transmembrana que se unen a moleculas asociadas a: Patogenos (LPS, endotoxina TLR4; Ac lipoteicoico- TLR (2) No patogenos (fragmentos de DNA,/RNA, Proteinas de choque termico-HSP,

Garantziotis S: Annu Rev Med: 2008. 59: 343

 En algunas formas de dao renal (endotoxemia-sepsis) el dao renal agudo es dependiente casi exclusivamente de TLR-4

Cunningham PN: J Immunol. 2004: 172 2629

 La ausencia de TLR-4 se asocia a disminucin en el infiltrado inflamatorio as como reduccin en la expresin de citocinas proinflamatorias

Zhang B: J Am Soc Nephrol. 2008: 19: 923

Abuelo. N Engl J Med 2007;357:797.

Mecanismo patognico

Intervenciones actuales o futuras en humanos

Vasoconstriccin renal

Dopamina a dosis bajas Fenoldopam Anaritide (ANP) Antagonista de endotelina (bosentan) Antagonistas de receptores de leucotrienos Antagonistas de PAF

Dopamina a dosis bajas Fenoldopam Anaritide (ANP) Antagonista de endotelina (bosentan) Antagonistas de receptores de leucotrienos Antagonistas de PAF Oligonucleotidos anti NO AcMo Antagonistas de ICAM AcMo anti CD18 Scavengers MSH Diureticos Oligonucleotidos anti NO

Dao por reperfusin

AcMo Antagonistas de ICAM AcMo anti CD18 Acetilcisteina

Obstruccin Tubular

Diureticos

Regeneracin Tubular

Factor de crecimiento anlogo a Insulina Tiroxina

Factor de crecimiento epidermico Factor de crecimiento hepatocitario Osteopontina

Tratamiento . Diurticos de ASA

 el dao renal agudo no-oligurico tiene mejor pronstico.

Sampath S: Crit Care Med 2007; 35: 2516

van der Voort, P: Crit Care Med 2009; 37: 533

No disminuye el tiempo de recuperacin de la funcin renal

Metha R: JAMA. 2002;288:2547-2553

Ho K: BMJ: 2006; 333; 420

Sampath S: Crit Care Med 2007; 35: 2516

Dopamina

Los receptores dopaminergicos producen vasodilatacin de arteriola aferente y eferente

Si bien la dopamina incrementa la diuresis en un 24% el primer da de terapia, no modifica la mortalidad ni disminuye la necesidad de hemodilisis o el tiempo de recuperacin de la funcin renal
Friedrich J: Ann Intern Med. 2005; 142: 510

Manitol

No ha demostrado brindar proteccin para el desarrollo de dao renal agudo Potencialmente deletreo (efectos electrlitos as como por volumen)