B - LACTAMICOS DR: CIRO HUAMAN DAMAS

HISTORIA
El primer antibitico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-1955) estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego l advirti que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias. l haba trabajado previamente

en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretacin correcta de lo que vi: que el hongo estaba secretando algo que inhiba el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo prncipal de la molcula no era estable frente a los mtodos de purificacin que utiliz), inform del descubrimiento en la literatura cientfica. Debido a que el hongo era del gnero Penicillium (Penicillium notatum), denomin al producto penicilina.

Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo xito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibiticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el ao 1943. Se les denomina frecuentemente a los antibiticos, "balas mgicas", por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al husped.

 Antimicrobiano: Sustancia capaz de actuar sobre los

microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos

Quimioteraputico Sustancia producida de manera sinttica

que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.

Antibitico: Sustancia producida por el metabolismo de

organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.

Antibitico
Segn su origen, los antibiticos pueden ser:

Biolgicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej.

Penicilina, Cloranfenicol.

Semisintticos: obtenidos por modificacin qumica de

antibiticos naturales, ej. Ampicilina.

Sintticos: (quimioterpicos) generados mediante sntesis

qumica, ej. Sulfamidas

Antibiticos
Segn su actividad, los antibiticos pueden ser:
Macrlidos Tetraciclinas Aminoglicsidos

Bacteriostticos: Inhiben el crecimiento del microorganismo

Son generalmente los que inhiben la sntesis proteica Dependen de un sistema inmunolgico competente para la

erradicacin de la infeccin

Bactericidas: Destruyen los microorganismos con o sin lisis celular

Son generalmente aquellos que actan sobre la pared y membrana

celular De eleccin en infecciones graves o en enfermos inmunocomprometidos

-Lactmicos Carbapenmicos Quinolonas

 Antibiticos: Evaluacin de la susceptibilidad a un antibitico

Concentracin inhibitoria mnima (CIM)
Corresponde a la menor concentracin de antimicrobiano que inhibe el

crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubacin.

Concentracin bactericida mnima (CBM) Corresponde a la menor concentracin capaz de matar un 99,9% la

poblacin bacteriana.

DE QUE DEPENDE
Estructura

Concentracin alcanzada en el sitio de la infeccin. Tipo de germen. Tamao del inoculo. Mecanismo de accin. Tiempo de accin. Fase de crecimiento de la bacteria.

MECANISMOS DE ACCIN
1. 2. 3. 4. 5.

Interfieren en la biosntesis de PARED CELULAR Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS Actan sobre la sntesis de ACIDOS NUCLEICOS. Actan sobre VIAS METABLICAS. Actan sobre la MEMBRANA CELULAR.

ANTIMICROBIANOS: DIANAS
CIDOS NUCLEICOS
ADN girasa

PARED CELULAR: Peptidoglicano

ARN-polimerasa

VAS METABLICAS

MEMBRANA

SNTESIS PROTENAS

Mecanismos de Accin

Los antibiticos que actan sobre la pared o la membrana celular son BACTERICIDAS

Los antibiticos que actan sobre la sntesis proteica o el ncleo son BACTERIOSTTICOS

Antibiticos

Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular

Inhiben la polimerizacin del peptidoglicn
Penicilinas, Cefalosporinas, etc.

Inhiben enzimas biosintticas

Fosfomicina, Cicloserina

Se combinan con molculas carrier

Bacitracina

Se combinan con sustratos de la pared

Vancomicina

Inhibicin de la sntesis de la pared celular

Betalactmicos Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems Glucopptidos (Vancomicina, Teicoplanina)
Fosfomicina Cicloserina

B - LAC TAMICOS PENICILINAS

Betalactmicos: espectro de accin

Penicilinas naturales: ej. Penicilina G, Penicilina V: espectro reducido,

activas contra Gram positivos. Sensibles pH cido Isoxazolil Penicilinas: ej. Meticilina, Cloxacilina, Flucloxacilina: espectro reducido, activas contra Gram positivos. Resistentes a Betalactamasas. Aminopenicilinas: ej. Ampicilina, Amoxicilina. Amplio espectro. Activas contra Gram positivos y Gram negativos. Ms resistentes al pH cido. Carboxipenicilinas: ej. Carbenicilina, Ticarcilina. Actividad anti Pseudomonas

 Penicilina G (Bencilpenicilina) (benzatnica y procaina)

Penicilinas: Clasificacin

Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo. Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la mayora de las gram-. Es sensible a cidos, no puede administrarse por va oral. Es susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias.
Penicilinas antiestafiloccicas: o Penicilinas Penicilinasa Resistentes

(Meticilina, Oxacilina): meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina

uso frenta a cocos +. Buena accin sobre S. aureus productores de penicilinasa. Resisten el medio cido.

 Penicilinas de amplio espectro: permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae, E. coli,

Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los cidos. Tienen menos actividad sobre gram+.

2 Generacin (aminopenicilinas): ampicilina, amoxicilina

3 Generacin (carboxipenicilinas): carbenicilina, ticarcilina

4 Generacin (ureidopenicilinas): piperacilina, mezlocilina

. antipseudomnicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas

aeruginosa, Klebsiella pneumoniae

Reacciones adversas: Alergia : hasta anafilaxia. Colitis pseudomembranosa. Nefritis

PENICILINAS
Penicilina G cristalina o acuosa:

va endovenosa. Dosis de 18-24 millones de Unidades diarias en infusin continua o cada 4 hs. Alcanza rpidamente elevados niveles plasmticos. Ocasiona sobrecarga de sodio Indicada como tratamiento dirigido de infecciones severas

Penicilina G Benzatnica:

va intramuscular. Dosis 1.2 2.4 millones de Unidades. Niveles plasmticos bajos y prolongados. Indicaciones: - Sfilis 1, 2 (dosis nica) y latente (1 dosis semanal durante 3 semanas)
-Tratamiento de celulitis y faringitis estreptoccicas. - Profilaxis de celulitis recurrente.

Penicilina V (fenoximetilpenicilina):
va oral. Dosis 250 a 1 g/6 hs. Indicaciones: - Infecciones leves del tracto respiratorio superior,

- Infecciones de piel y partes blandas no complicadas.

Penicilinas antiestafilocccicas
El 95% de los Staphylococcus aureus ha adquirido resistencia a la

penicilina mediante una penicilinasa.

Las penicilinas antiestafiloccicas, son estables frente a esta enzima

Tienen menor actividad que la penicilina G frente a los estreptococos,

listeria, neiserias y no es activa frente a enterococo.

En infecciones severas se administran 2-4 g/4 hs E.V. Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina estn disponibles VO e indicadas

para el tratamiento de infecciones leves de piel y partes blandas.

Penicilinas de amplio espectro

AMOXICILINA AMPICILINA
NO son activas frente a S. aureus penicilinasa+ > actividad antimicrobiana por > afinidad por las PBPs y > penetracin. Actividad frente a BGN: penetran la pared celular de los BGN, pero NO son estables frente a sus

betalactamasas. Activas frente a: E. coli, P. mirabilis, H. influenzae, Salomella, Shigella (alto porcentaje de H. influenzae tipo B, son R a ampicilina).
Amoxicilina: mejor absorcin por VO alcanzando mejores niveles plasmticos y urinarios. VO

siempre es preferible el uso de amoxicilina excepto en infecciones por Shigella donde ampicilina tiene mejor actividad.

Dosis habituales 250 500 mg/8hs utilizada principalmente en: -Infecciones del tracto respiratorio superior (sinusitis, otitis, bronquitis) -Infecciones urinarias producidas por enterobacterias sensibles. -Profilaxis de endocarditis: una dosis de 2g 1 hora previo al procedimiento dental.

Penicilinas de 3 y 4 generacin
CARBENICILINA PIPERACILINA TICARCILINA
Actividad antipseudomonas. Tienen ms amplio espectro que ampicilina y amoxicilina pero son

menos activas. Al ser estables frente a betalactamasas son activas frente a grmenes productores de betalactamasas.

Acido Clavulnico
Posee una estructura similar al anillo -lactmico. Se une a la betalactamasa evitando as la unin entre la enzima y el

antibitico betalactmico. Poca actividad antibitica per se. Potente inhibidor de las -lactamasas (inhibidor suicida).
Mantiene la actividad propia de la amoxicilina Recupera la actividad frente a bacterias productoras de -lactamasas

que son inhibidas por el Ac. Clavulnico, como:

S. aureus Enterobacterias H. influenzae

NO se ha observado un importante aumento de la resistencia a pesar de

su extendido uso.

Piperacilina - Tazobactam
Resiste la hidrlisis de -lactamasas cromosmicas Pseudomonas Enterobacter Actividad intrnseca frente a Gram + Enterococcus faecalis Muy activo frente a las -lactamasas plasmdicas de:
Enterobacterias: E. coli, Proteus spp. Anaerobios: B. fragilis Gram +: S. aureus

Cobertura de muy amplio espectro. Infecciones intrabdominales nosocomiales Sepsis nosocomial en el paciente de UCI. Neumona nosocomial en ventilacin mecnica. Infecciones de herida quirrgica

Mecanismo de accin
Inhiben el crecimiento bacteriano por interferir en un

paso especifico en la sntesis de la pared celular. La pared celular esta compuesta por un polmero complejo entrecruzado. La PFP cataliza la reaccin transpeptidaza que remueve la terminal alanina para formar un enlace cruzado con un pptido contiguo. Despus que el antibitico se fijo en la PFP , inhibe la reaccin de transpeptidacion.

RESISTENCIA
Inactivacin del antibitico por la B- lactamasa.
Modificacin del sitio de unin de las PFP. Acceso difcil del antimicrobiano al sitio de unin con

las PFP. la presencia de Una bomba de egreso.

BETALACTMICOS: CARACTERSTICAS GENERALES

Absorcin oral: se produce a nivel de duodeno. La presencia de

comida disminuye la absorcin y retarda el pico srico (1 2 hs) Unin a protenas variable Vida Media: corta que implica cortos intervalos de administracin No metabolismo Excrecin renal por filtracin glomerular y secrecin tubular. Excepto: nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas que se eliminan por va heptica. Son removidas por dilisis excepto las penicilinas antiestafiloccicas. En pacientes con insuficiencia renal avanzada se ajustan las dosis para evitar niveles del frmaco elevado que aumenten su toxicidad. Excelente penetracin tisular. Buenos niveles en LCR con meninges inflamadas.

Betalactmicos
Toxicidad
La toxicidad selectiva de estos antibiticos se basa en que las clulas

animales no poseen pared celular, as como tampoco las enzimas de su biosntesis.

Los efectos adversos ms relevantes son:

Reacciones alrgicas Dermatolgicos: rush, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis.

Hepticos: nafcilina y oxacilina pueden causar hepatitis.

Renales: algunos pueden causar glomerulonefritis. Hematolgicos: anemia hemoltica, trombocitopenia inmunolgica. Otros: eosinofilia pulmonar, convulsione

Cefalosporinas
Las cefalosporinas son producidas por hongos del gnero Cefalosporium, mientras que las cefamicinas por ciertas especies de actinomicetos del gnero Streptomyces La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero

sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen derivados semisintticos muy activos

La industria farmacutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes

Cefalosporinas
Cefalosporinas de 1era Generacin: cefalotina, cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli, Klebsiella. P. mirabilis Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina, cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae, Klebsiella. Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona, Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.

 Cefalosporinas de 1 generacin: ej. Cefazolina, Cefalexina. Espectro

reducido a Gram positivos.

Cefalosporinas de 2 generacin: ej. Cefuroxima, Cefoxitina. Aumento de la

actividad frente a Gram negativos (Enterobacterias, Haemophilus) y anaerobios; menor frente a cocos Gram positivos.
Cefalosporinas de 3 y 4 generacin: ej. Cefotaxima, Cefpiramida Mayor

actividad frente a bacilos Gram negativos, incluso Pseudomonas y Haemophylus. Penetran bien el SNC.
Monobactamas: ej. Aztreonam. Activos slo frente a Gram negativos.

Carbapenemas: ej. Imipenem. Amplio espectro. Resistentes a -lactamasas al igual que las Monobactamas.
Inhibidores de Beta-lactamasas: cido Clavulnico, Sulbactam.

Cefalosporinas
FAMILIA / GENERACIN INDICACIONES 1 Generacin Cefadroxilo Cefalexina Cefazolina Cefalotina 2 Generacin Cefaclor Cefprozilo Cefuroxima - axetilo Cefoxitina Infecciones de piel y partes blandas causadas por S. aureus (cuidado: no cubre SARM) Ej: foliculitis Bacteriemia por S. aureus

Infecciones de piel y partes blandas estreptoccicas y estafiloccicas ( celulitis no graves) Infecciones respiratorias (reagudizacin EPOC, frecuentemente producido por H. influenzae). (cuidado: solo cefuroxima cubre S. pneumoniae) Infecciones abdominales: cefoxitina

3 Generacin Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima 4 Generacin Cefepime

Infecciones respiratorias (reagudizacin EPOC, NAC moderada) Infecciones de transmisin sexual (gonococo): ceftriaxona Infecciones de SNC: ceftriaxona Infecciones por P. aeruginosa: ceftazidima Neutropenia febril: ceftazidima, cefepime

Cefalosporinas
A medida que aumenta la generacin:

Mejora la cobertura frente a BGN Disminuye la cobertura frente a cocos+ Mejora la penetracin menngea Aumenta la estabilidad frente a betalactamasas Vida media ms prolongada

Cefalosporinas
Actividad antiaestafilococo: cefalotina Buena actividad frente a neumococo:
Ceftriaxona y Cefepime

Actividad antianaerbica: cefoxitina Actividad antipseudomona:

Ceftazidima y Cefepime

EFECTOS ADVERSOS
Hipersensibilidad idnticas a la penicilinas.
Anafilaxia. Fiebre exantema cutaneo.

Nefritis.
Granulocitopenia y anemia hemolitica. TOXICIDAD: TROMBOFLEBITIS despues de iny. Im. Toxicidad renal: nefritis intersticial, necrosis tubular. El grupo metil-tiotetrazol ( ejm cefamadol,

moxalactam, cefmetazol, cefotetan, cefaperazona) producen hipoprotrombinemia y trastornos de la coagulacion .

Aminoglucsidos
GENERALIDADES
Los aminoglicsidos son antibiticos producidos por microorganismos

pertenecientes a los gneros Streptomyces, Micromonospora, Nocardia, Bacillus y Pseudomonas. La era de los aminoglicsidos empieza con la estreptomicina y la mayora de ellos se administran por va endovenosa o intramuscular por lo que su uso ambulatorio es poco frecuente.
Los aminoglicsidos son antibiticos bactericidas, con una actividad

concentracin-dependiente.

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS
Mecanismo de accin: se unen a los polirribosomas que estn traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del

ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar protenas defectuosas; con un efecto final que es bactericida. Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar dao irreversible al odo y a los riones.

SNTESIS DE PROTENAS
LECTURA ERRNEA: Aminoglicsidos

AMINOGLICSIDO

Aminoglucsidos
ESPECTRO En general los aminoglicosidos son muy activos frente a la mayora de

bacilos aerobios gramnegativos. Cocos Gram+: S. aureus, SARM, enterococo NO TIENE ACTIVIDAD FRENTE ANAEROBIOS No tiles en el tratamiento de abscesos La estreptomicina se utiliza en brucelosis, peste, tularemia, y en asociacin con otros frmacos en el tratamiento de la tuberculosis

Aminoglucsidos
Gentamicina ev o im Adultos: 3-5 mg/kg/ da cada 12-24 h Nios: 3-7.5 mg/kg/ da cada 8-12 h Adultos: 3-5 mg/kg/ da cada 12-24 h Nios: 3-6 mg/kg/ da cada 8-12 h Adultos: 15 mg/kg/d cada 12-24 h Nios: 15-22,5 mg/kg/ da cada 8-12 h Adultos: 0.5-1g cada 12 h Nios: 20 mg/kg cada 12 h Dosis de 1-2 g cada 6 horas 25-60 mg/Kg/da cada 4-6 horas

Tobramicina ev o im

Amikacina im o ev

Estreptomicina im Neomicina tpica, oral o rectal Paromomicina vo

Aminoglucsidos
Efectos adversos
Los principales efectos secundarios son la nefrotoxicidad y la

ototoxicidad. Tambin el bloqueo neuromuscular, parestesias, neuropata perifrica y reacciones alrgicas, aunque con una frecuencia mucho menor. La toxicidad renal secundaria se observ en un 10-40% de los enfermos al inicio de su aplicacin. Actualmente y tras administrar dosis ms elevadas pero a intervalos ms prolongados la incidencia de nefrotoxicidad ha disminuido. La ototoxicidad es alrededor de 1-3%. La gentamicina y tobramicina provocan ms accidentes vestibulares, mientras que la amikacina afecta ms a la audicin

LINCOSAMIDAS
Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relacin

qumica con los macrlidos, pero poseen muchas propiedades biolgicas similares

La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificacin

en su estructura qumica que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorcin por va oral. Consiste en un aminocido unido a un aminoglcido.

La Lincomicina se aisl a partir del Streptomyces lincolnensis. Ambas molculas son bases dbiles y muy hidrosolubles.

Clindamicina
MECANISMOS DE ACCIN Acta a nivel de la pared celular inhibiendo la accin de algunas

protenas. Accin antitoxina: inhibe la liberacin de exotoxinas responsables del sndrome del shock txico producido sobretodo por algunos estreptococos.
ASPECTOS FARMACOLGICOS 1. Buena absorcin oral. 2. Entra bien en todos los tejidos en general, incluidos hueso y

abscesos.

Clindamicina
GRAM POSITIVOS ANAEROBIOS S. aureus sensible a meticilina S. aureus resistente a meticilina (SARM) Otros estafilococos (S. epidermidis, coagulasa negativos): en funcin del antibiograma Estreptococos (S. pneumoniae, S. viridans, S. pyogenes) B. fragilis (resto de anaerobios cobertura variable) Anaerobios de la boca

NO CUBRE GRAM NEGATIVOS

Clindamicina
Colitis pseudomembranosa: 20% de los pacientes que reciben clindamicina tiene diarrea asociada

al uso del antibitico (no inflamatoria). 10% de los pacientes que reciben clindamicina pueden tener colitis pseudomembranosa. Con el uso prolongado de cualquier antibitico, se puede producir sobrecrecimiento de C. difficile y provocar un cuadro de colitis inflamatoria que puede llegar a ser grave. Se puede producir con tratamiento oral / parenteral. Causa: sobrecrecimiento de C. difficile con produccin de toxina colitis invasiva (diarrea inflamatoria con afectacin estado general y fiebre).