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Prof. Robinson Maia robinsonmaia@yahoo.com.

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TOXICODINMICA
Estudo dos mecanismos de ao do agente txico sobre o organismo. O toxicante interage com os receptores biolgicos no stio de ao e desta interao resulta o efeito txico.

Fornece uma base racional para interpretao descritiva dos dados


toxicolgicos; Estima a probabilidade de um agente qumico causar efeito nocivo;

Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos txicos;


Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes qumicos industriais com menor chance de causar danos Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismosalvo.

TOXICODINMICA

TOXICODINMICA

TOXICODINMICA
AGENTES TXICOS
Qumicos: aminas aromticas, hidrocarbonetos halogenados; Fsicos: gs, lquido e slido;

Bioqumico: inibidor de sulfidrila, causador de metehemoglobinemia; Farmacolgico: bloqueadores de receptores nicotnicos, dos canais

de cloreto GABA dependentes;

Exposio ocupacional, meio ambiente, medicamentos,

alimentos, bebidas etc.

TOXICODINMICA SELETIVIDADE DE AO
AGENTES TXICOS SELETIVOS:

- Pesticidas, medicamentos, antibiticos

AGENTES TXICOS NO SELETIVOS:

- cidos e bases

TOXICODINMICA
MECANISMOS GERAIS

Alterao da expreso gnica


Alterao qumica de protenas especficas Interferncia nas funes e membranas excitveis Inibio da sntese de ATP Perturbao da homeostase clcica Induo do estresse oxidativo

TOXICODINMICA
ALTERAO DA EXPRESSO GNICA
Complexao com protenas

Transcrio

Traduo

DNA

RNAm

Protenas

Alterao da expresso gnica = ERROS

Defeituosas

CARCINOGNESE, TERATOGNESE

TOXICODINMICA
INTERFERNCIA NAS FUNES E MEMBRANAS

O funcionamento das clulas excitveis (neurnios, msculo cardaco, regulado por molculas agem em receptores de

msculo liso e msculo esqueltico) sinalizadoras (neurotransmissores) que

membrana. Os agentes txicos podem alterar o funcionamento de clulas excitveis agindo em diferentes estgios da neurotransmisso:

1) Interao com o receptor: agonista ou antagonista 2) Interao com canais inicos: bloqueio ou abertura

3) Alterao da fluidez das membranas

Tetrodotoxina- pagu (Japo); baiacu (Brasil). Bloqueio dos canais de sdio Batracotoxina- Phyllobates autaenia

Aumento da permeao ao sdio, prolongamento do


potencial de ao; pera da excitabilidade. Miocrdioextrassstoles e fibrilao.

Aconitina; veratridina; inseticidas organoclorados e as piretrinas.

Toxina botulnica- Clostridium botulinum: xerostomia, viso turva, dificuldade de deglutir, paralisia respiratria.

b-bungarotoxina- veneno da Naja (semelhante toxina


botulnica).

a-bungarotoxina- veneno da Naja (bloqueio colinrgico).


Bloqueadores de canais de potssio dependente de clcio, musculo liso e fgado: apamina (veneno de abelha); caribdotoxina (veneno de

escorpio); dendrotoxina (veneno da serpente mamba verde).


Solventes orgnicos por alterarem a fluidez das membranas.

TOXICODINMICA
INIBIO DA SNTESE DE ATP

Inibio da formao de acetil-CoA. Inibio do ciclo do cido ctrico. Inibio do transporte de eltrons.

Inibio da fosforilao do ATP


A depleo de ATP, por qualquer um dos mecanismos citados acima, ter conseqncias importantes na clula, pois interferir com a integridade da membrana, funcionamento de bombas inicas, sntese protica, enfim, todos os processos ATP-dependentes. Se for intensa, levar perda das funes celulares e morte celular.

Fornecimento de oxignio aos tecidos: metahemoglobinemia

(nitritos)

Afinidade pela citocromo oxidase- cianeto, azidas e sulfetos. Rotenona e antimicina A Desaclopamento da da cadeia oxidativa- nitrofenis Fluoroacetato- inibio do ciclo de Krebs. Hipertermia, estimulao respiratria e circulatria, nuseas, sudorese e coma.

F1

Matriz

Fo
H+ H+
Espao intermembrana

H+ H+

H+ H+ + H+ H

H+

TOXICODINMICA
PERTURBAO DA HOMEOSTASE CLCICA

Aumento do clcio intracelular:

1) Aumento do influxo (entrada) de clcio; 2) Diminuio do efluxo (sada) de clcio; 3) Mobilizao de reservatrios intracelulares.

Consequncias:

depleo

das

reservas

de

ATP,

dissociao

dos

microfilamentos, ativao de enzimas hidrolticas

TOXICODINMICA
INDUO DO ESTRESSE OXIDATIVO

Em condies normais, existe um equilbrio entre a formao e a remoo

de radicais livres no organismo e agentes txicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formao de radicais livres e/ou diminuindo a funo do sistema de defesa antioxidante. Nesta situao de desequilbrio, temos o chamado estresse oxidativo, que pode levar a injria celular.

Trs reaes so importantes para a injria celular decorrente de estresse

oxidativo:: 1) Peroxidao lipdica das membranas

2) Peroxidao protica
3) Leses ao DNA

Iniciao LH + OH (ou LO) > L+ H2O (ou LOH) Propagao L + O2 > LOO

Propagao LH + LOO > L+ LOOH


Terminao LOO + L. > LOOL

Terminao LOO + LOO. > LOOL

Organofosforados, N-metil-carbamatos, cianeto e azatioprina.

Chumbo, arsnio, cdmio, mercrio.


Porfirias- chumbo, mercrio, hidrocarbonetos halogenados (hexaclorobenzeno).

Berlio, praseodmio, cdmio- inibidores de isozimas do complexo CYP450.

Tetracloreto de carbono- CCl3. radical livre- autooxidao de flavinas e tiis, reao de Fenton ou reaes mediadas por enzimas.

Peroxidao lipdica-

Induo enzimtica- fenobarbital3,4-benzopireno e fenitona.

Inibidores
tetraciclinas.

enzimticos-

cetoconazol,

cloranfenicol,

Fenobarbital- bromobenzeno convertido a 3,4-epxido (altamente txico).

3-metilcolantreno- bromobenzeno convertido em 2,3-epxido (atxico).

Glutation-captar metablitos eletroflicos por conjugao.

Aflatoxina B1- Aspergillus flavus e -Aspergillus parasiticus- 2,3 epxido liga-se covalentemente ao DNA.

Acetilaminofluoreno-

N-hidroxilao,

conjugado

como sulfato (carcinognico).


Paracetamol- quinona-imina (necrose heptica). Furosemina, cloranfenicol, bromobenzeno e

tetracloreto de carbono.

Agentes alquilantes- alquilao na posio O-6 da guanina e N-7, N-2 e C-2.

Nitrofenis,

quinonas,

aldedos,

dioxinas,

hidrocarbonetos

halogenados e ons metlicos.


Ativao da fosfolipase C-

TOXICODINMICA
CONSIDERAES FINAIS

importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsvel pela toxicidade de agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou

um

seqencialmente. Alguns agentes txicos tm mecanismos mais seletivos

enquanto outros tm mltiplos mecanismos e induzem mltiplos efeitos. Alguns efeitos txicos resultam de mltiplos mecanismos.

Adaptao da aula da Prof. Larissa Comarella


OGA, S. Fundamentos de toxicologia, 2 ed., Atheneu, So Paulo, 2003, 457p.

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