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Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre Departamento de Gentica e Evoluo

Cncer de Mama

Karen dvila; Letcia Vargas; Lisiane Machado; Luciana de Sousa

HISTRICO
Literatura Romana (100 d.C.); Paul Broca (sc. XIX);

HISTRICO
Marie Claire King (1990) mapeamento do BRCA1 (BReast CAncer 1); Wooster et al (1995) mapeamento do BRCA2 (BReast CAncer 2);

INTRODUO
CM raro antes dos 35 anos; CM hereditrio aparecimento mais precoce; BRCA1 e BRCA2 cerca de 84% dos casos de cncer de mama (CM) hereditrio; Risco de cncer de ovrio associado ao BRCA1/BRCA2; Risco de CM em homens associado ao BRCA2; Outros genes possivelmente envolvidos com CM: ATM, PT53, gene do receptor de andrgenos, gene do receptor de estrgeno (BRCA3?).

EPIDEMIOLOGIA
1 milho de casos novos/ano; Neoplasia maligna mais comum em mulheres (18% das neoplasias femininas); 1/10 mulheres tem probabilidade de desenvolver CM durante a vida; Estimativa para 2000: 28.340 novos casos; 5 10% dos CM possuem uma predisposio gentica

mapa

CLNICA

mama

ASPECTOS CLNICOS
Fatores Prognsticos
Acometimento dos linfonodos Tamanho tumoral Contorno do tumor Tipo histolgico Grau histolgico Invaso vascular Receptores hormonais Medida da proliferao tumoral Idade

ASPECTOS CLNICOS

FATORES PREDISPONENTES Idade Histria familiar Dieta Fatores reprodutivos e hormonais Histria de cncer Fatores genticos

ASPECTOS CLNICOS
Anamnese Exame fsico Auto exame

ASPECTOS CLNICOS

Exames de imagem Mamografia Ultra-sonografia TC e RM PAAF e citologia aspirativa Citologia do fluxo papilar Bipsia

ASPECTOS CLNICOS
Tratamento Mastectomia radical modificada Radioterapia adjuvante Quimioterapia

BASES GENTICAS

BASES GENTICAS
PATOLOGIA DO CNCER
Oncogenes Genes controladores da apoptose Genes reparadores de danos ao DNA Genes supressores de tumor (BRCA1, BRCA2 e TP53)

BASES GENTICAS
GENES SUPRESSORES DE TUMOR controle do ciclo celular transcrio

BASES GENTICAS
Padro de herana das mutaes nos genes BRCA1, BRCA2.

BASES GENTICAS
Padro de Herana Autossmica Dominante

BASES GENTICAS
Critrios de herana autossmica dominante:
o fentipo aparece em todas as geraes, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. Excees:1- mutao nova num gameta de genitor fenotipicamente normal; 2-gene no penetrante; filhos de genitores afetados tm um risco de 50% de herdar o carter; familiares fenotipicamte normais no transmitem o fentipo para seus filhos, exceto quando esses possuem o gene mutado mas ele no penetrante; mulheres e homens tm a mesma probabilidadede transmitir o fentipo aos filhos de ambos os sexos

BASES GENTICAS
A penetrncia dos genes BRCA1 e BRCA2 varivel, oscilando entre 40 e 80%

BASES GENTICAS
Herana autossmica recessiva?

BASES GENTICAS
Justificativa para o fato do desenvolvimento de cncer num grande nmero de indivduos que tem apenas uma nica mutao herdada em um gene supressor de tumor: Teoria de Knudson

BASES GENTICAS
TEORIA DE KNUDSON: 1) Uma mutao em um dos alelos do gene herdada atravs de uma clula germinativa; 2) A primeira mutao seguida por uma segunda mutao envolvendo a deleo ou a perda da funo do alelo restante normal.

BASES GENTICAS
5 a 10% dos CM so hereditrios; genes com baixa freqncia;

BASES GENTICAS
Judias Asquenazitas

TEORIA DA DERIVA GENTICA

BIOLOGIA MOLECULAR

Localizao Tamanho do Gene Protena Funo Mutaes

BRCA1 17q12-21 100kb 1863 aminocidos Supressor de tumor; Interao com protenas nucleares; Possvel papel na reparao de danos ao DNA ~ 500

BRCA2 13q12-13 70kb 3418 aminocidos Idem BRCA1 ~ 200

BRCA1 Idade de Incio ~ 40 - 50 anos Risco de outros tumores Risco de 30-60% Ca de Ovrio Prstata, Clon Mutaes em CM Muito raro (< 5%) espordico

BRCA2 ~ aps os 50 anos CM masculino, Ca de Ovrio Prstata, Bexiga, Pncreas < 5%

MUTAES
BRCA1 (80%)
Frameshift protena truncada (87%)

Nonsense

MUTAO NONSENSE

MUTAES
BRCA1
OUTRAS: - mutaes reguladoras - splice-site

MUTAO SPLICE-SITE

MUTAES
BRCA2
Todas as mutaes no BRCA2 resultam em uma interrupo da sntese de protenas, sendo a maioria do tipo frameshift.

BRCA1
Na ausncia de mutaes, est envolvido na transcrio, apoptose, ciclo celular, reparo do DNA e desenvolvimento biolgico

BRCA1
Presena de um domnio RING finger (Really Interesting New Gene) na posio N-terminal, comum a muitos fatores de transcrio.

BRCA1
Presena de uma granin motif, denominada BRCT, na posio C-terminal, envolvida na maior parte das mutaes encontradas no BRCA1. Esto presentes, tambm, em protenas envolvidas na reparao do DNA e no metabolismo.

BRCA1
EXEMPLO DE PROTENAS COM CAPACIDADE DE LIGAO AO BRCA1:

- BAP1 (BRCA1 Activator Protein 1) aumento do controle supressor do BRCA1 sobre as clulas de crescimento; - BARD1 (BRCA1 Associated RING Domain 1) envolvida na resposta aos danos ao DNA.

BRCA1
FAMLIAS Alu Presentes em grande quantidade na regio central do BRCA1, estabelecendo uma facilitao para que ocorram grandes delees e duplicaes.

BRCA1
Oligonucleotdeos antisense Retrovrus capazes de expressar a protena BRCA1

BRCA2
Compreende 26 xons; xon 10 e xon 11 perfazem 60% da regio codificadora; Protena formada sem regio de domnio definida.

BRCA2

TP 53
17p 13.1 Gene supressor de tumor (guardio do genoma); A protena p53 prolonga o tempo do ciclo celular, induzindo ao reparo do DNA ou a apoptose; Inativado por mutaes puntuais;

TP53
Relao com a Sndrome de Li-Fraumeni; Mutao presente em 50% dos CM espordicos; Nas linhagens germinativas, est presente em menos de 1%.

OUTROS GENES
Receptor de estrgeno no cromossomo 6q; Cromossomo 8p12-22 Regio telomrica do cromossomo 16q Receptor de andrgenos (cromossomo Xq 11.2-12) - CM em homens.

SNDROMES ASSOCIADAS
Li-Fraumeni Ataxia-Telandectasia Doena de Cowden Gorlin (autossmica dominante, 9q31), MuirTorre (autossmica dominante, 2p), Reifestein(mutao no receptor no cromossoma X) e Peutz-Jegher

DIAGNSTICO GENTICO
Estimativas de risco emprico para CM
histria familiar bagagem tnica segregao de gene mutado gene mutado implicado na gnese de CM

TABELA

DIAGNSTICO GENTICO
Teste Gentico Molecular Baseado no DNA - oligonucleotdeo alelo-especfico (ASO)
- protena truncada (PTT) - eletroforese em gel com gradiente de desnaturao (DGGE) - polimorfismo unifilamentar conformacional (SSCP) - seqenciamento completo de DNA - Southern blotting - anlise heteroduplex (HA)

DIAGNSTICO GENTICO
Suspeita de CM hereditrio
- histria familiar de CM e/ou cncer de ovrio (herana autossmica dominante) - idade precoce no diagnstico - doena bilateral ou multifocal - CM em homem - histria de cncer

DIAGNSTICO GENTICO
Diagnstico Gentico Molecular Avaliao molecular do DNA Confiabilidade ?

DIAGNSTICO GENTICO
Diagnstico Gentico Molecular
Quando oferecer:
- indivduos sob alto risco - parentes - indivduos afetados - influncia sobre o manejo mdico

DIAGNSTICO GENTICO
Diagnstico Gentico Molecular Tcnica laboratorial - Oligonucleotdeo alelo-especfico (ASO)
- Protena truncada (PTT) - Eletroforese em gel com gradiente de desnaturao (DGGE) - Polimorfismo unifilamentar conformacional (SSCP) - Seqenciamento completo de DNA - Southern blotting - Anlise Heteroduplex

DIAGNSTICO GENTICO
Diagnstico Gentico Molecular Limitaes - aproximadamente 20% das mutaes so perdidas - significado biolgico da mutao - penetrncia da mutao

DIAGNSTICO GENTICO
Diagnstico Gentico Molecular Interpretao de um teste positivo para mutaes de significado clnico inserto - estudo da famlia
- anlise da freqncia de alelos - ensaio para funo de protenas

Interpretao de um teste negativo Interpretao de um teste positivo

ACONSELHAMENTO GENTICO
Objetivo Avaliao de predisposio - aconselhamento pr e ps-teste
- contribuio para decises clnicas - pequeno risco de desenvolver CM antes dos 25 anos de idade - pais de indivduo portador de mutao - aspectos clnicos da penetrncia

ACONSELHAMENTO GENTICO
Indivduo com mutao diagnosticada Parentes sob risco que no herdaram a mutao Prole de indivduo com mutao Teste pr-natal

MANEJO PROFILTICO
Rastreamento Cirurgia profiltica Quimiopreveno - tamoxifeno Assistncia psicolgica Terapia gnica

PROGNSTICO
A maioria dos estudos no encontrou diferena significativa em relao sobrevida entre indivduos com mutaes (BRCA1 e BRCA2) e controles.

CONCLUSO
Tendo em vista o grande impacto do CM sobre a sociedade, grandes esforos vm sendo feitos com o objetivo de esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos na gnese desse processo neoplsico, bem como na busca de novas alternativas teraputicas; Com o mapeamento dos genes BRCA1 e BRCA2, houve grandes avanos que geraram subsdios para a formulao de hipteses que podero auxiliar, no futuro, os modelos de tratamento e mediadas preventivas.

CONCLUSO
Ainda h muito a ser descoberto. As bases genticas do CM ainda carecem de maiores esclarecimentos. Muitos genes, possivelmente envolvidos com o CM hereditrio, ainda precisam ser mapeados visando desvendar a etiologia dessa neoplasia.

QUESTES REMANESCENTES
H mutao dos genes BRCA1 e BRCA2 envolvidas em formas espordicas de cncer de mama? Quais so as funes das protenas codificadas por esses genes? Existem outro(s) gen(s) predisponente(s) ao cncer de mama, e, se existem, qual a sua freqncia e seus riscos associados? Como os fatores genticos e no genticos interferem nos riscos associados com mutao nos genes BRCA1 e BRCA2, e como esses fatores podem ser manipulados a fim de diminuir o risco individual?