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Qumica Farmacutica

Custdia Fonseca

Programa

Introduo: definies, classificao de frmacos, formulao dos medicamentos Descoberta e desenvolvimento de novos frmacos;
Design de frmacos

Percurso dos frmacos no corpo humano


Vias de administrao Distribuio do frmaco: barreiras internas e externas Metabolismo Eliminao

Pro-frmacos Neurotransmissores como alvo


Sistema nervoso simptico Sistema nervoso parassimptico

Agentes anti-microbianos e antibiticos Agentes anti-fngicos Quimioterapia antiviral Aspirina e analgsicos e seus semelhantes Esterides

Bibliografia

G. L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, 2nd Edition, Oxford University Press, Oxford, 2001 J. Saunders, Top Drugs, Top Synthetic Route, Oxford Science Publications, Oxford, 2000 T. Nogrady e D. F. Weaver; Medicinal Chemistry, A Molecular and Biochemical Approach, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005. H. Lllmann et al, Color Atlas of Pharmacology, Thieme, Stuttgart, 2000 C. R. Ganellin and S.M. Roberts, Medicinal Chemistry 2nd Edition,Academic Press, London, 1993 R. B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, London, 1992

Avaliao

Nota final do exame = 60% nota do exame + 40% da apresentao oral.

Para ser admitido a exame e a recurso necessrio ter nota positiva (superior ou igual a 10) na apresentao oral;

Nota final do recurso = 70% nota do recurso + 30%

da apresentao oral.
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Qual o objectivo do estudo destes tpicos?

Conhecimentos teis para uma futura carreira na indstria farmacutica, aos vrios nveis:

Produo (sntese e anlise de compostos)

Controle de qualidade
Marketing e comercializao de medicamentos

Definies

Qumica Farmacutica: a cincia que procura descobrir e desenvolver

(design) novos qumicos que possam ser teis como medicamentos.

Pode envolver a sntese, ou o estudo da relao entre a estrutura e actividade biolgica, podendo elucidar a interaco entre o composto e o stio alvo.

Utiliza conhecimentos de qumica, bioqumica, biologia celular e farmacologia.

Medicamento: conjunto de substncias nem todas fisiologicamente activas,

reunidas pelo farmacutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente


que pode cur-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substncias

fisiologicamente activas que entram na constituio dos medicamentos designamse por substncia, ou droga (medicinais), ou frmaco ou principio activo.

frmaco

torna-se

medicamento

aps

formulao adequada (i.e. a forma de dosagem)

Existem formas de dosagem de aplicao :

oral, sublingual, ocular, nasal e auricular parenteral (via parentrica; injectveis), intramuscular, intravenosa, epidural e subcutnea

rectal ou vaginal
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Formulao do medicamento (ex: comprimido)


Principio activo Diluente: dextroxe, celulose ou lactose Ligante: gelatina, amido, alginato de sdio Lubrificante: leo vegetal, glicol de polietileno Agente molhante: detergente Desintegrante: amido, cido alginico Corante e adoante

Classificao dos medicamentos

Por

efeito

farmacolgico:

Ex:

analgsicos;

anti-psicticos;

anti-

hipertensivos; antiasmticos; antibiticos, etc.

Por estrutura qumica: tm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitricos, opiceos, esterides, catecolaminas, etc.

Por sitio alvo: so compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro qumico; ex: anti-histaminico, colinergico, etc.

Por sitio de aco: so agrupados de acordo com enzima ou receptor com


o qual interagem.

Descoberta e Desenvolvimento de Frmacos

Introduo

Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do meio do sc XIX houve esforos no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu indstria farmacutica. a

A passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os princpios activos isolados e inclusive melhor-los. Existe um mtodo pela qual se desenvolve e descobre um frmaco mas continua a

haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo;

Se o mecanismo de actuao do frmaco a nvel molecular pouco conhecido, a pesquisa do frmaco centra-se no composto condutor, que o principio activo. Se j conhecido a nvel molecular e celular o sitio alvo, ento possvel desenhar o frmaco que vai interagir com ele. A investigao neste caso orientada pelo alvo.

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Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um frmaco


1. 2. 3. 4. 5.

Escolha da doena Escolha do alvo do frmaco Identificar os bioensaios Encontrar o composto condutor Isolar e identificar o composto condutor se necessrio ou seja, determinar a sua estrutura Identificar a relao entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo

6. 7. 8. 9. 10. 11.

Melhorar as interaces com o alvo


Melhorar as propriedades farmacocinticas Estudo do metabolismo do farmaco Frmaco patenteado Testes de toxicidade

12.
13. 14. 15.

Processo de design e manufacturao


Ensaios clnicos Mercado do medicamento Fazer dinheiro
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Escolha da doena

A indstria farmacutica concentra-se na procura de um novo frmaco ou em melhorar os j existentes;

Os projectos de investigao tendem a ser direccionados a frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se centra o poder econmico;

As doenas mais em voga so: enxaquecas, depresses, lceras, obesidade, gripe, cancro e doenas cardiovasculares. Actualmente a malria tambm uma doena alvo de investigao devido ao turismo para stios exticos.
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Escolha do alvo do frmaco

Definir se o alvo um enzima, ou cido nucleico ou um receptor e depois desenhar uma molcula para o receptor ou o inibidor para a protena.

Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a remoo da serotonina ao ligar-se sua protena transportadora. usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.

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Descoberta dos stios alvos das drogas

No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois de saber qual que era o frmaco eficaz. Hoje em dia isto no acontece;

Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases so responsveis pela hidrlise de protenas (envolvidas na reparao e regulao do ciclo celular) celulares e tm um a papel importante na inflamao e na morte das clulas. Agentes que promovem a actividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenas autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas doenas degenerativas e aps enfartes.

http://pt.wikipedia.org/wiki/Caspase
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias

(penicilina); flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so estruturalmente diferentes no homem e nos micrbios.
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Identificar os bioensaios

Escolher o melhor teste: deve ser simples, rpido e permite tirar


concluses, dado que elevado nmero de compostos vo ser analisados.

Os testes podem ser


in vitro (clulas isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

in vivo (em animais).

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Testes in vivo

H que induzir a doena no animal de modo produzir sintomas observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em estudo

com o objectivo de aliviar os sintomas;

Nos animais transgnicos usados nestes testes parte dos seus genes

so substitudos por genes humanos. So normalmente ratos. Estes


ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptvel a uma doena particular (ex: cancro do mama). Os frmacos so ento testados.
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Desvantagens dos testes in vivo:


1. 2. 3.

lento e causa sofrimento do animal;

Problemas de farmacocintica
Os resultados obtidos podem ser enganadores e difceis de racionalizar;

4.

Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina

que so hidrolisados no rato produzindo penicilina


activa mas no so hidrolisados no coelho nem no co ou homem.
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Testes in vitro

So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas. Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima; Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso traqueal para ver se h contraco;

A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a marcao radioactiva do frmaco.

Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso em clulas de levedura ou de Escherichia Coli ou em clulas tumorais. Ex foi protease do HIV.
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Validade dos testes


Por vezes clara e inequvoca; Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em

testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos teste clnicos.

A robtica e a mini monitorizao dos testes in vitro tem permitido testar um grande nmero de compostos. um mtodo de pesquisa rpida (HTS). O efeito monitorizado pode ser crescimento das clulas, reaco catalisada por uma enzima que causa uma mudana de cor, deslocamento de ligandos radioactivos dos receptores.
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Uso do RMN

Pequenas molculas tm um tempo de relaxamento longo enquanto as grandes molculas como as protenas tm um tempo de relaxamento pequeno;

Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do frmaco, depois a protena adicionada e faz o espectro novamente de tal modo que os sinais da protena no detectado. Se o frmaco no se ligar protena ento o seu RMN detectado. Se o frmaco se ligar protena no possvel detecta-lo.

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Vantagens no uso de RMN


1. 2.

possvel pesquisar muitas (~1000) molculas por dia; Detecta ligaes muito fracas; o que permite depois o

melhoramento da molcula de modo a obter ligaes mais


fortes;
3. 4.

complementar ao mtodo de pesquisa rpida (HTS); A pesquisa pode ser feita numa protena nova sem sabermos qual a sua funo.

Desvantagem: o facto de ser necessrio quantidades de protena superior a 200 mg.

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Descoberta do composto condutor

o composto que tem a actividade farmacolgica desejada. Existem vrias formas de o descobrir:
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Por pesquisa na natureza


Medicina tradicional Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados

Farmacos existentes
Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador Sntese combinatorial Design de substncias pelo computador Por acaso

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Por pesquisa na natureza

Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo necessrio a sua extraco a partir da fonte natural - o processo lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.

Ex: anti-malria artemisinina tem um ncleo trioxano muito instvel.

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Compostos condutores extrados das plantas

Temos vrios: morfina, cocana, digitlicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns so usados como frmacos (morfina e quinina) Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)

enquanto outros so usados como base para a sntese de outros frmacos


(anestsicos locais). planta chinesa. extrado rvore de teixo e a artemisinina (anti-malria) a partir da uma

Taxol

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Compostos sintetizados por bactrias e fungos


So normalmente utilizados como antibiticos. Excepo para


O

Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus


que antagonista da hormona pptida chamada envolvida a no colecistoquinina controle do que est Esta apetite.

N OH

NH HN O

N O

hormona actua como neurotransmissor no crebro e parece estar envolvida nos ataques de pnico.

HO O H3C CH3 O H O O H H CH3

Levostatina faz baixar o colesterol Ciclosporina usado como supressor da resposta imunitria a quando dos transplantes.

H3C

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Compostos do mundo martimo

Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatrias, anti-virais e anti-cancergenas.

A curacina A obtida do Cianobacterium marinho tem


actividade anti-tumoral.
CH3 OMe S CH3 H
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N H

Compostos de origem animal

Srie de antibiticos pptidos so extrados da pele de sapo africano;

Epibatidina (analgsico potente) obtida de extractos de pele de sapo Equatoriano venenoso.


Cl N H H N

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Venenos e toxinas

Teprotido extrado de uma cobra venosa do Brasil foi usado como composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o cilazapril e captopril.
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N N EtO2C NH O CO2H HS O H3C N CO2H

Teprotide

Ph

Cilazapril

Captopril

Toxina

do

Clostridium

botulinium

responsvel

pelo

envenenamento (botulismo) contudo usado em tratamento de beleza (evita os espasmo do msculo).

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Medicina tradicional

Ruibarbo tem propriedades laxativas devido presena de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron.

pio j era conhecido no Egipto antigo; Reserpina obtida da rvore da cobra na ndia; Salicina obtida da rvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtm-se a cocana.
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Novos frmacos a partir dos j existentes


1.

Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas


com a patente, mas mantendo ou aumentando a actividade teraputica. Exs:.

NH2 N N EtO2C NH O CO2H EtO2C

HN O

N CO2H EtO2C

H3C N H O

N CO2H

Cilazapril (Roche)

Enapril (Merck) Lisinopril (Merck)

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Novos frmacos a partir dos j existentes (cont.)

Melhorando os efeitos secundrios e eliminando a actividade biolgica principal.


Ex sulfonamidas alm da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicmia, pelo que so usadas no tratamento dos diabetes; o caso da tolbutamida.
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3 Tolbutamida (anti-diabtico)

Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que um diurtico.


NH2 Sulfanilamida (diurtico) SO2NH2 Cl H2NO2S N Clorotiazida S O2 NH (diurtico)

Cloropromazida (usado na psiquiatria como neurolptico) obtida a partir da prometazina (anti histamina com efeitos secundrios sedativos).
S N H3C NMe2
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S Prometazina (anti-histaminico, c/ efeito sedativo) Me2N N Cl Cloropromazina (efeito neurolptico)

Novos frmacos que mimetizam os ligandos naturais

Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;

H OH HO HO R = H, Noradrenalina R = Me, Adrenalina NHR HO HO

OH H N CH3 Dobutamina HOH2C HO

OH

H N

CH3 CH3 CH3

Salbutamol

Usado no choque cardiognico: Falha do bombeamento cardaco, com hipotenso

Usado no tratamento da asma

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Descobertas por acaso


1.

Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia uma vez mata as clulas brancas do sangue;
S

Cl
2.

Cl

Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito.

3.

Trabalhadores na indstria da borracha: Dissulfiram evita a

oxidao normal do lcool, sendo portanto usado no tratamento


do alcoolismo crnico.
H3C H3C N S S S S Dissulfiram
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CH3 N CH3

Practolol que antagonista b-adrenergico do corao, tem um grupo amida que o torna hidrofilico impedindo-o de entrar no crebro.

Viagra tambm foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de farmacos para o corao.

Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num importante anti-hipertensivo.

Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, hoje usado como inibidor da monoamina oxidase no tratamento da depresso.

Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.

Imipramina sintetizado como anlogo cloropromazina usado para aliviar a depresso. Deu origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.

Aminoglutetimida usado como anti-epilptico. Hoje usado como anti-cancerigeno inibindo a

enzima aromatase.

Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. usado como antibitico

Os alcalides vincristina (Oncovina) e vinblastina so usados no tratamento da doena de Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicmicos.
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Isolamento e purificao do composto


A partir da natureza ou da sntese; A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

A grande variedade de tcnicas cromatogrficas facilita


este procedimento.

Determinao da estrutura

O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a espectrometria de massa e cristalografia por raio-X

permite chegar at estrutura inequvoca do composto


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Relao estrutura-actividade

Tem que se saber quais os grupos funcionais que so importantes na ligao ao receptor ou enzima;

Isto envolve um procedimento geral: h que sintetizar


a molcula fazendo variar em cada sntese um grupo funcional. Se a actividade do composto diminuir com a remoo de grupo funcional significa que ele determinante a sua presena na molcula para a

actividade biolgica.
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Grupos funcionais existentes nos frmacos

Grupos funcionais hidroxilos: formam ligaes de hidrognio. Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo transformado num ester.

Grupos funcionais amino: formam ligaes de hidrognio e inicas ( as +


importantes). Transformam-se em amidas.

Anis aromticos: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua hidrogenao torna a sua estrutura no plana.

Duplas ligaes: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua


hidrogenao diminui a fora destas ligaes e causa impedimento estereo.

As cetonas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio e interaces dipolodipolo.

As amidas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio. A reduco a amina


quebra a ligao envolvendo o oxignio do grupo carbonilo.

Isosteres: so ou grupos de tomos que tm a mesma valncia; ex: SH, NH2, e CH3 so isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 so isosteres do O. Ex:
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Propranolol.

Farmacoforo: so os grupos funcionais que so importantes para a sua actividade biolgica.

O design do medicamento feito com 4 objectivos:


Aumentar a actividade (aumentar as interaces); Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a selectividade);

Ser administrado ao doente de uma forma fcil e eficiente;


Fcil a sua sntese e econmica.

Design do frmaco em termos de farmacocintica: fazer


com que o frmaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue at ao alvo.
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Testes de toxicidade

Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de clulas:

Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor


revelou ser toxico para o fgado e potencialmente teratognico. Mais tarde descobre-se a fluconazole.

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Testes clnicos

so feitos por mdicos durante anos em voluntrios e doentes. Envolve 4 fases:

I Fase: feito em voluntarios saudveis. Serve para verificar a potencia, farmacocintica eos efeitos secundrios. II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada. III Fase: testada num maior nmero de pacientes. E feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco. IV Fase: O medicamento colocado no mercado, mas a sua monitorizao continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido a causar problemas no fgado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio causa morte de origem desconhecida.
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Patentes:

Permite industria que fabricou e descobriu o medicamento a sua comercializao exclusiva

durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10


anos da patente so perdidos nos testes do farmaco, testes clnicos e burocracia envolvida na sua provao. sua sntese.
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Cobrem o produto, uso medico, a