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Quimioterapia

Profa. Luciene Alves Moreira Marques Mestre em Farmacologia UNICAMP Doutoranda em Farmacologia - UNICAMP

Tipos de Quimioterapia
Existem trs formas quimioterapia: de emprego da

Quimioterapia de induo Quimioterapia adjuvante Quimioterapia neoadjuvante

Avaliao da resposta quimio


Segundo os critrios da OMS:
Remisso completa: (2 observaes separadas por 4 semanas) Remisso parcial: reduo de 50% (durante 4 semanas) Enfermidade estvel: reduo < 50% ou crescimento < 25% Progresso da Enfermidade: crescimento > 25%

Tumor x resposta quimioterapia


Possvel cura pela QT
Leucemias

agudas Linforma de Hodgkin


Cncer

Resposta em estgios avanados, mas no cura Leucemias crnicas Cncer de bexiga


Cncer

de testculo Linfomas de grau intermedirio Linfoma de Burkitt Neuroblastoma Cncer microctico de pulmo

de mama Cncer de endomtrio e cervical Mieloma mltiplo Cncer colorretal Cncer gstrico

Tumor x resposta quimioterapia


Possvel cura induzida por QT adjuvante Cncer de mama Cncer colorretal
Sarcoma

Resposta pobre em estgios avanados Sarcoma osteognico Cncer de pncreas


Cncer

osteognico Cncer de cabea e pescoo

de clulas renais Cncer de tireide Melanoma Cncer no microctico de pulmo

Tcnicas de administrao da QT
A via de administrao depende: Frmaco Tumor Paciente

Tcnicas de administrao da QT
Via oral: metotrexato, ciclofosfamida, idarrubicina Via intravenosa: bleomicina citarabina, bussulfan,

cisplatina,

Vias subcutnea e intramuscular: bleomicina, citarabina, metotrexato, asparaginase.

Perfuso IV contnua
Vantagens:
Permite nveis plasmticos mais prolongados (fluorouracil e citarabina) Diminui a toxicidade Desvantagens: Clulas tumorais resistentes

Administrao regional
A administrao local e regional pretende conseguir: Exposio maior (concentrao, tempo) Menor distribuio e toxicidade

Exigem tcnicas complexas

Administrao regional
Via intraarterial: se aplica no carcinoma heptico e na perfuso de um membro isolado em sarcomas ou melanomas limitados a uma extremidade.
Via intracavitaria: cavidades orgnicas. administrao em

Exemplos de QT localizada ou IC
Tipo de administrao
Intratecal Intraperitoneal Intrapleural Intravesical Intraarterial Tpica

Tipo de cncer
Leucemia, linforma, mama, pulmo (implicao menngea) Ovrio, tumores GI Linfoma, mama, outros CA superficial bexiga Melanoma, hepatoma, metstase heptica Pele

Citosttico
Metotrexato, citarabina Cisplatino, fluorouracil Bleomicina Mitomicina, doxorrubicina Cisplatino, fluorouracil Fluorouracil

Intensificao da dose
A quimioterapia intensiva ou QAD, tem sido necessria em alguns tumores: Leucemia mieloblstica aguda: 1 RC/1 recada Leucemia linfoblstica aguda: 1 RC Leucemia mielide crnica: primeiro ano de evoluo

Antineoplsicos empregados em QAD


Antineoplsico Doses convencionais (mg/m2)*
600-1000

Doses altas (mg/m2)*


5000-7000

Ciclofosfamida

Ifosfamida
Carmustina Cisplatino Paclitaxel Carboplatino

5000-12000
200 25-150 175-225 300-500

8000-16000
400-800 150-160 1200-3000 800-1600

Toxicidade limitante em QAD


Carboplatino: mucosite, neurotoxicidade e hepatite Cisplatina: renal e neurolgica Paclitaxel: neuropatia hipersensibilidade, mucosite, diarria,

Ciclofosfamida: nuseas, vmitos, hemorrgica, cardaca

cistite

Estratgias de suporte para superar a toxicidade da QAD


Tcnicas de resgate hematopotico: Transplante de progenitores hematopoticos Fatores estimulantes de colnias (eritropoetina, fator estimulante de colnias granulocticas)

Estratgias de suporte para superar a toxicidade da QAD


Agentes de resgate farmacolgico: Amifostina: proteo contra xerostomia Dexrazosano: proteo da miocardiopatia Leucovorin: proteo de clulas normais ao metotrexato.

Farmacologia dos Antineoplsicos


Associaes de antineoplsicos resulta em maior taxa de resposta. Para realiz-lo, os frmacos combinados devem ter: Atividade antitumoral demonstrada em monoterapia; Diferentes mecanismos de ao; Toxicidades diferentes sobre tecidos normais; Ausncia de resistncia cruzada.

Asparaginase
Mecanismo de ao:

Asparaginase
Indicaes: Tratamento de induo de: Leucemia linfoctica aguda e Linfomas no-Hodgkin e Hodgkin. Contra-indicaes: Hipersensibilidade ao frmaco. Pancreatite ativa ou histria da doena.

Asparaginase
Interaes medicamentosas: Aumento de toxicidade: vincristina, prednisona mercaptopurina,

Diminuio do efeito de: metotrexato Aumento do efeito de: ciclofosfamida, anticoagulantes cumarnicos

Asparaginase
Farmacocintica: Via intramuscular ou intravenosa Pequena frao atravessa a BHE Meia-vida plasmtica: dose-dependente (830 h a 39- 49 h) Desconhece-se o processo de eliminao.

Azatioprina
Mecanismo de ao:

Azatioprina
Indicaes: Adjuvante na preveno de rejeio de enxertos Tratamento de artrite reumatide grave Tratamento de vrias doenas autoimunes.

Azatioprina
Contra-indicaes: Hipersensibilidade

Gravidez e lactao.

Azatioprina
Interaes medicamentosas: Aumento de efeito: alopurinol (toxicidade), agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalam) aumentam o risco de neoplasias, metotrexato. IECA: leucopenia severa. Diminui a ao de anticoagulantes, ciclosporina.

Azatioprina
Farmacocintica:
Via oral Azatioprina e 6-MP: ligam a protenas plasmticas (30%) Acumulam-se nos tecidos Sofre extenso metabolismo, produzindo 6mercaptopurina (6-MP), pela xantina oxidase Azatioprina: meia vida de 12 min. e 6-MP de 0,7-3 h.

Bleomicina
Mecanismo de ao: Antibitico glicopeptdeos Inibe a incorporao de timidina no DNA Liga-se ao DNA - quebra suas hlices Inibio menor do RNA e protenas

Bleomicina
Indicaes: Carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, melanomas, sarcomas. Contra-indicaes: Hipersensibilidade, reao idiossincrsica, doena pulmonar grave.

Bleomicina
Interaes medicamentosas: Diminui efeito de: digoxina, fenitona. Cisplatina aumenta efeito da bleomicina (diminui sua eliminao).

Bleomicina
Farmacocintica: Vias I.M., I.Pleural, I.P., S.C., e I.V. Taxa de ligao a protenas: 1% No atravessa a BHE Metabolizada: fgado, rim, intestino, pele, pulmo. Eliminao: de 50% a 70% do frmaco so eliminados na forma ntegra na urina.

Ciclofosfamida
Mecanismo de ao: Impede a diviso celular Induz ligao cruzada e/ou fragmentao das hlices de DNA um pr-frmaco agente no-especfico de fase do ciclo celular Possui atividade imunossupressora.

Ciclofosfamida
Indicaes: Adjuvante do: Cncer de mama e de metstases; Cncer colo-retal, Cncer de crvice uterina, Adenocarcinoma de pulmo Doena de Hodgkin, Linfoma no-Hodgkin,

Ciclofosfamida
Leucemia linfide aguda,

Leucemia mieloctica e monoctica, Mieloma mltiplo, Neuroblastoma, Retinoblastoma, Carcinoma de testculo, prstata, endomtrio e ovariano, Cncer de bexiga, rim, Como imunossupressor.

Ciclofosfamida
Contra-indicaes: Hipersensibilidade, Depresso grave da medula ssea.

Ciclofosfamida
Interaes medicamentosas: Reduz os efeitos de: digoxina e quinolonas. Aumenta a toxicidade de: citarabina, doxorrubicina, alopurinol, colchicina, probenecida, cloranfenicol, anticoagulantes orais. C/ Cimetidina: toxicidade da ciclofosfamida. Com Fenobarbital e fenitona: menor efeito. Com Tiazidas: prolonga a leucopenia.

Ciclofosfamida
Interao benfica:

Ciclofosfamida
Farmacocintica:
Bem absorvida via oral Taxa de ligao a protenas: 10% a 56% Atravessa parcialmente a BHE e a placenta excretada pelo leite materno. Meia vida: 1,3 a 16 h. Menos de 10% excretados na forma ntegra e 85% a 90%, na forma de metablitos (urina)

Cisplatina
Mecanismo de ao: Agente alquilante no-especfico sobre o ciclo celular.

Cisplatina
Indicaes: Cncer de bexiga, Cncer de prstata, ovrio, testculo, mama Cncer de cabea e pescoo, Cncer de pulmo, Linfomas Hodgkin e no-Hodgkin, Neuroblastoma, mieloma e osteossarcoma.

Cisplatina
Contra-indicaes: Insuficincia renal pr-existente, Mielossupresso, Dificuldades na audio, Alergia.

Cisplatina
Interaes medicamentosas: Frmacos que tm seu efeito diminudo: Carbamazepina (absoro reduzida ou eliminao acelerada); fenitona; frmacos para tratamento da gota ( [ ] de cido rico no sangue). efeitos txicos da cisplatina: Diurticos de ala, aminoglicosdeos e vancomicina. Uso concomitante de anti-histamnicos: pode mascarar ototoxicidade.

Cisplatina
Farmacocintica :
Ligao a protenas plasmticas: > 90%. SNC: [ ] baixa. Alta captao em rins, fgado, ovrios, tero e pulmes. Excreo urina: > 90% , bile: 10%. Meia-vida: 16 a 53 h. A inibio do DNA persiste por vrios dias. Acumula-se nos tecidos.

Citarabina
Mecanismo de ao: Anloga das purinas. Entra na clula atravs de carreador, Convertida: trifosfato de aracitidina, Compete com o substrato normal pela enzima DNA polimerase, inibindo-a, Reduz a sntese de DNA.

Citarabina
Indicaes:
Citarabina convencional: Leucemia no-linfoctica aguda Leucemia mieloctica crnica (fase blstica). Linfomas no-Hodgkin em crianas.

Citarabina lipossomal: Tratamento de meningite linfomatosa.

Citarabina
Contra-indicaes: Hipersensibilidade, Infeco menngea lipossomal).

ativa

(citarabina

Citarabina
Interaes medicamentosas: Citarabina convencional: efeito de: digoxina, gentamicina, flucitosina. Aumenta efeito de: metotrexato.

Citarabina lipossomal: Mnimo potencial para interao com outros medicamentos.

Citarabina
Farmacocintica: Citarabina convencional: Via I.V., S.C., 15% de ligao c/ protenas plasmticas, Atravessa a BHE, Biotransformao: plasma, fgado e outros tecidos. Excreo urinria: metablitos inativos (80%). Cerca de 10% excretados inalterados.

Citarabina
Citarabina lipossomal: Via intratecal, Metaboliza-se no plasma a ara-U (inativo), Meia-vida terminal: 100 a 263 h. Eliminao urinria.

Doxorrubicina
Mecanismo de ao: Antibitico citotxico antraciclnico, Intercala-se na dupla hlice do DNA, Forma cplexo ternrio com topoisomerase II e DNA. A estabilizao do cplexo de clivagem inibe nova ligao do DNA e causa quebras na dupla hlice. Tambm inibe diretamente a topoisomerase II, Morte celular por apoptose.

Doxorrubicina
Indicaes: Doxorrubicina convencional: Leucemias linfoblstica aguda e mieloblstica aguda, Neuroblastoma, mieloma mltiplo, Osteossarcomas, carcinomas de bexiga, Cncer de mama, ovrio, tireide, estmago e pulmo de pequenas clulas, Linfomas de Hodgkin e no-Hodgkin, sarcoma de Kaposi.

Doxorrubicina
Doxorrubicina lipossomal: Sarcoma de Kaposi, Carcinoma metasttico de ovrio em pacientes refratrios teraputica com paclitaxel e derivados da platina.

Doxorrubicina
Contra-indicaes: Doxorrubicina convencional: Hipersensibilidade, Insuficincia cardaca congestiva grave, Cardiomiopatia, Mielossupresso pr-existente.

Doxorrubicina lipossomal: Hipersensibilidade.

Doxorrubicina
Interaes medicamentosas: Doxorrubicina convencional e lipossomal Reduz os nveis de digoxina e fenitona. Interage com Fenobarbital. Uso concomitante c/ ciclosporina: convulses ou coma e c/ cisplatina: leucemia. Radioterapia: sua cardiotoxicidade. Verapamil: toxicidade da doxorrubicina.

Doxorrubicina
Farmacocintica:
Doxorrubicina convencional: Via intravenosa, ligao protica: 70% Distribuda: fgado, bao, rim, pulmo, corao e no leite humano. No atravessa a BHE. Metablito ativo: doxorrubicinol Excretada: bile, 50% ntegro e 23% como doxorrubicinol; (-) 10% eliminado pela urina.

Doxorrubicina
Doxorrubicina lipossomal: Distribuio: limitada, Biotransformada: fgado e no plasma, produzindo metablitos ativos e inativos.

Fluorouracil
Mecanismo de ao: Antimetablito, anlogo das pirimidinas, Mecanismo de ao: inibe sntese de DNA, Tambm incorporado diretamente em cadeias de DNA e RNA, perturbando suas funes.

Fluorouracil

Fluorouracil
Indicaes: Carcinoma colo-retal, gstrico, pancretico e de mama, Carcinoma prosttico, de bexiga, do epitlio ovariano, cervical, endometrial, anal, esofgico. Tumores metastticos de carcinoma de pele, hepticos, de cabea e pescoo e hepatoblastoma, etc.

Fluorouracil
Contra-indicaes: Hipersensibilidade, Depresso da medula ssea, Infeces potencialmente graves. Forma tpica: mulheres grvidas ou que pretendam engravidar.

Fluorouracil
Interaes medicamentosas:
do efeito do frmaco: leucovorina, folinato clcico, metronidazol. toxicidade do frmaco: alopurinol, cimetidina, folinato clcico, diurticos tiazdicos, tamoxifeno. Aumento do efeito de: anticoagulantes (especialmente cumarnicos)

Fluorouracil
Farmacocintica: Absoro via oral errtica, Via tpica, a absoro sistmica mnima (6%), Via intravenosa, Atravessa a BHE e a placenta, Produz metablitos ativos, Eliminao: via respiratria (90%) e por via renal.

Metotrexato
Mecanismo de ao: Antimetablito, antagonista do cido flico. Reverso: com dose mil vezes maior do substrato ou pela administrao de cido flico, Mecanismo imunossupressor e antiinflamatrio: no esclarecido.

Metotrexato

Metotrexato
Indicaes: Imunossupressor. Antineoplsico: cncer de mama, cabea, pescoo, pele e ovrio, linfoma no-Hodgkin, sarcoma osteognico, carcinoma colo-retal, linfoma de Hodgkin, leucemias, carcinoma de esfago e estmago, carcinoma de pulmo.

Metotrexato
Contra-indicaes: Hipersensibillidade, Gravidez ou durante a amamentao, Insuficincia renal ou heptica crnica, Psorase ou artrite reumatide que tenham doena crnica de fgado, com evidncias laboratoriais de sndr. de imunodeficincia, hipoplasia da medula ssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, alcoolismo.

Metotrexato
Interaes medicamentosas: Alimentos, Reduz a ao de fenitona, Aumentam a toxicidade: Vincristina, etretinoato, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina antinflamatrios no-esteroidais e altas doses de penicilina, cido flico: a resposta do metotrexato.

Metotrexato
Farmacocintica:

Absoro oral excelente em doses < a 30 mg/m2, Biodisponibilidade oral de 90%, Via I.M.: biodisp. de 76% - 100%, Taxa de ligao a protenas: 50% Incio do efeito teraputico: 7 a 10 dias para mielosupresso e de 3 a 6 semanas para artrite reumatide.

Metotrexato
Atravessa a placenta,
Meia-vida de eliminao: 8-15 horas para altas doses e de 3-10 horas para baixas doses, Pouco metabolizado (<10%), Excretado pelo rim: frmaco ntegro (80%90%) e pela bile (0%-10%).

Paclitaxel
Mecanismo de ao:

Clula Cancerosa

Paclitaxel
Indicaes: Carcinoma primrio e metasttico de ovrio, em combinao com cisplatina, Adjuvante de carcinoma de mama metasttico, Tratamento de carcinoma de pulmo, Segunda escolha no sarcoma de Kaposi.

Paclitaxel
Contra-indicaes: Hipersensibilidade, Pacientes com tumores slidos e contagem de neutrfilos < 1500 clulas/mm3, Sarcoma de Kaposi, com contagem de neutrfilos < a 1000 clulas/mm3.

Paclitaxel
Interaes medicamentosas:
Aumentam o efeito do paclitaxel: cisplatina e doxorrubicina (reduz depurao), Inibidores do sistema enzimtico citocromo P450 diminuem seu metabolismo, Cisplatina + paclitaxel: mielossupresso mais profunda, inverter a ordem de administrao.

Paclitaxel
Farmacocintica:
Via I.V. Ligao a protenas plasmticas: de 89 98%, Metabolizado no fgado pelo sistema do cit. P450, produzindo metablitos inativos, Excreo biliar, Meia vida terminal: 5,8 - 17,4 h.

Vimblastina
Mecanismo de ao:
Interrompe as clulas em metfase, O efeito citotxico facilitado pela ligao do frmaco tubulina, Ocorre dissoluo dos microtbulos, parada da diviso celular em metfase. Leva morte celular. Tanto clulas normais quanto malignas sofrem alteraes.

Vimblastina
Indicaes:
Tratamento paliativo de carcinoma de mama, Tratamento paliativo de sarcoma de Kaposi, Tratamento paliativo de linfoma histioctico, Tratamento paliativo de linfoma de Hodgkin generalizado,

Vimblastina
Tratamento paliativo de linfoma no-Hodgkin, Tratamento paliativo de linfoma linfoctico nodular ou difuso, Tratamento paliativo de cncer de testculo avanado, Tratamento combinado de cncer de bexiga, Tratamento de melanoma, Tratamento de cncer de prstata.

Vimblastina
Contra-indicaes: Granulocitopenia, Infeces bacterianas, Administrao intratecal, Hipersensibilidade.

Vimblastina
Interaes medicamentosas:
Inibidores do cit.P 450, Associao com mitomicina: resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso, Diminui a biodisponibilidade de fenitona, por reduzir a absoro gastrintestinal. Zidovudina: aumenta a toxicidade hematolgica.

Vimblastina
Farmacocintica: Via I.V., Liga-se s protenas plasmticas: 98 a 99,7%, Metabolismo: heptico, apresenta metablito ativo diacetil vimblastina, Excreo: renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10%). Meia vida: 24,8 h.

Vincristina
Mecanismo de ao:
Agente antimittico, Impede a diviso mittica durante a metfase ao se ligar tubulina, Bloqueia a utilizao do cido glutmico (sntese proteica e c. nucleicos), A interrupo da mitose leva a morte celular.

Vincristina
Indicaes: Tratamento de leucemia linfoblstica aguda, Linfoma de Hodgkin e no-Hodgkin, Neuroblastoma cerebral, Mieloma, cncer de mama, carcinoma de pulmo de pequenas clulas.

Vincristina
Contra-indicaes: Hipersensibilidade, Uso intratecal, Gravidez.

Vincristina
Interaes medicamentosas: Frmacos que os nveis plasmticos da vincristina: itraconazol (inibio do cit.P450), asparaginase (diminui o metabolismo). Administrao concomitante com mitomicina C: pode causar taquipinia e broncoespasmo severo.

Vincristina
Frmacos que os nveis plasmticos:
fenitona, carbamazepina. Reduz os nveis plasmticos da digoxina. Vincristina + zidovudina: aumenta o risco de toxicidade hematolgica.

Vincristina
Farmacocintica:
Absoro via oral: pobre, Penetra pouco a BHE, Liga-se em 75% a protenas plasmticas, Metabolismo: fgado pelo cit. P450, 80% excretado pela bile e fezes e 10 a 20 %, pela urina, Meia vida final: 24 h.

Ateno Farmacutica em Oncologia


Dificuldades oncologia: para implantar AF em

Dificuldade de contato com o paciente e obteno de dados clnicos relevantes Oncologistas so profundos conhecedores dos PRMs Interao com o paciente muito complexa

Monitorizao da toxicidade da QT
Toxicidade hematolgica Toxicidade gastrintestinal Toxicidade cardaca Nefrotoxicidade e urotoxicidade Alopcia Toxicidade heptica Toxicidade neurolgica

Graus de toxicidade
Toxicidade Leuccitos (x 103/L) Plaquetas (x 103/L) Nuseas Vmitos Diarria Grau 0 > 4,0 normal Grau 1 3,0-3,9 75 - normal Grau 2 2,0-2,9 50-74,9 Come pouco Grau 3 1,0-1,9 25-49,9 Grau 4 < 1,0 < 25

nenhuma Ingere o suficiente nenhum 1 episdio em 24 h

Ingesta Sem quase nula ingesta > 10 episdios < 10

2-5 6-10 episdios episdios 7-9

nenhuma 2-3 4-6 evacuaes a mais/dia

Graus de toxicidade
Toxicidade Estomatite Grau 0 Grau 1 Grau 2 Edema ou lceras dolorosas, pode comer slidos Grau 3 Idem, mas no pode comer slidos Grau 4 Requer NP ou enteral nenhuma lceras c/ dor, dor de garganta leve Normal < 1,5 x N

Creatinina (N= 1 mg/dL) Bilirrubina (N= 1 mg/dL)

1,5-3,0 x N 3,1-6,0 x N > 6,0 x N

Normal

< 1,5 x N

1,5-3,0 x N > 3,0 x N

Toxicidade Hematolgica

Toxicidade gastrintestinal

Toxicidade gastrintestinal
Mecanismo pelo qual a QT induz a vmitos: 5-HT Nuseas e vmitos: fase aguda e fase tardia mese antecipatria

Profilaxia da mese aguda


QT com potencial emetgeno de moderado a elevado:
Antagonista de 5-HT3 + corticide 70-90% proteo Vias oral e intravenosa Dose do ondansetron: 8-32 mg em dose nica ou em duas tomadas. Dose da dexametasona: 20 mg

Profilaxia da mese aguda


QT pouco emetgena: Corticide + antidopaminrgico QT muito pouco emetgena:

No requer profilaxia

Profilaxia da mese tardia


Os antagonistas de 5-HT3 so de pouco valor Dexametasona + antidopaminrgico

Tratamento de resgate quando a profilaxia falha


Prtica clnica: Utilizam-se todos os antiemticos

Mucosite
Mucosite: localizao Queimao local e lceras Frequente em pacientes tratamentos prolongados com QAD e

Agentes mais implicados: doxorrubicina, 5fluorouracil, metotrexato, vinblastina.

Mucosite
Medidas paliativas na mucosite: Enxagues bucais e higiene rigorosa da cavidade oral Evitar substncias irritantes Evitar alimentos secos, pegajosos, cidos ou picantes e comidas quentes Ingerir uma dieta adequada e muito lquido

Diarria
Classificao da diarria devido QT: Diarria aguda Diarria tardia

Diarria + neutropenia: internao

Cardiotoxicidade
Antineoplsicos antraciclinas daunorrubicina

mais implicados: doxorrubicina e

Anomalias no ECG e hipotenso


ICC e reduo na frao ventricular abaixo de 50% de ejeo

Cardiotoxicidade
Interao desaconselhada:

Cardiotoxicidade

Interao benfica:

Cardiotoxicidade

Nefrotoxicidade e urotoxicidade
Frmacos mais implicados: Cisplatino e metotrexato: tbulos renais Ciclofosfamida e ifosfamida: bexiga Pacientes que recebem cisplatino na dose > 60 mg/m2, recebem amifostina na dose entre 740 e 910 mg/m2.

Nefrotoxicidade e urotoxicidade

Alopcia
Frmacos mais implicados: Antraciclinas, bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, etc. Medidas de apoio:

Aplicao de frio local Medidas estticas: perucas, chapus, etc.

Neurotoxicidade
Frmacos mais implicados: Asparaginasa, procarbazina, metotrexato. alcalides da vinca, 5-fluorouracil, cisplatino,

Hepatotoxicidade
Frmacos mais implicados: Asparaginasa, carboplatino, citarabina, mercaptopurina, metotrexato, etc.

Referncias Bibliogrficas
www.cibersaude.com.br www.rxlist.com www.db.doyma.es/ www.pharmaceutical-care.org/ www.fisterra.com/ www.prvademecum.com/ www.sefh.es

Referncias Bibliogrficas
BISSON, M.P. Farmcia Clnica & Ateno Farmacutica. So Paulo: Medfarma, 2003. BELON, J.P. Consejos en la farmacia. Barcelona: Masson, 2 ed., 2002. GOODMAN & GILMAN. As bases farmacolgicas da teraputica. Guanabara Koogan, 9 ed., 1996. KATZUNG, B.G. Farmacologia bsica e clnica. Guanabara Koogan, 5 ed., 1994.

Referncias Bibliogrficas
FUCHS, F.D., WANNMACHER, L. Farmacologia Clnica. Guanabara Koogan, 2 ed., 1998. PAGE, C.P., CURTIS, M.J., SUTTER, M.C., WALKER, M.J.A., HOFFMAN, B.B. Farmacologia Integrada. Editora Manole, 1 ed., 1999. SILVA, P. Farmacologia. Guanabara Koogan, 6 ed., 2002.