CLASE 14 TOLERANCIA INMUNOLOGICA

Tolerancia Inmunolgica

La tolerancia es especfica y de larga duracin. Ausencia de respuesta inmune, que en condiciones fisiolgicas se d para la mayora de los componentes propios.

En condiciones fisiolgicas el sistema inmune de

un individuo normal tolera (no reacciona) sus

componentes propios a lo largo de toda su vida.

DEFINICIN
Ausencia especfica de RI frente a un Ag, ya sea propio o extrao, inducida por el contacto previo con dicho Ag. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los Ags que inducen este estado de tolerancia se denominan tolergenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmungenos).

DEFINICIN
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias molculas (autotolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologas por autoinmunidad. La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un Ag que normalmente sera inmunognico. Para ello, como veremos, el Ag ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.

Propiedades de la induccin de la Tolerancia

La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato, se induce ms fcilmente en linfocitos inmaduros, se induce cuando no hay seal coestimulatoria, y que requiere que el Ag persista para que dicho estado permanezca.

Tolerancia Mecanismos
Los mecanismos de tolerancia son necesarios, ya que el sistema inmune genera al azar una amplia diversidad de receptores especficos para Ags y algunos de stos, sern autoreactivos . Las clulas que llevan estos receptores deben ser eliminadas,ya sea fsicamente o funcionalmente.

TIPOS
Central; ocurre en rganos linfoides primarios Periferica; ocurre en rganos linfoides secundarios

 Deleccin clonal: es un mecanismo responsable tanto por la tolerancia central (seleccin negativa en el timo) como perifrica de los LT. El mecanismo responsable por sta es la apoptosis inducida por la estimulacin antignica de los timocitos o de los LT autorreactivos en la periferia. En este ltimo caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular relacionados con el gen fas y con el receptor del factor de necrosis tumoral FNT).

Mecanismos para alcanzar Tolerancia

 Anergia clonal, ocurre frecuentemente en los tejidos perifricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su Ag especfico. Este linfocito es activado por el Ag de una manera inadecuada o en ausencia de seales coestimulatorias y entra en un estado refractario del cual slo sale despus de un periodo de tiempo prudente y de una estimulacin y co-estimulacin adecuadas

Mecanismos para alcanzar Tolerancia

Ignorancia inmunolgica: clones de LT o LB autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-Ag est en muy pequea cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o est secuestrado en rganos inmunolgicamente privilegiados.

RI contra Ags reconocidos

RECONOCIMIENTO RESPUESTA

AUTOINMUNIDAD
TOLERANCIA INMUNIDAD TOLERANCIA SUSCEPTIBILIDAD

PROPIO

NO RESPUESTA RESPUESTA

EXTRAO
NO RESPUESTA

Ignorancia frente a Ags no reconocidos

IGNORANCIA NO

PROPIO

CONVIVENCIA
CONVIVENCIA SUSCEPTIBILIDAD NO R INMUNE

RECONOCIMIENTO

EXTRAO NO
EXPOSICION EXTRAO

PROPIO

Los precursores T rearreglan los genes para el TCR en el timo

Los precursores de las clulas T migran desde la medula sea hacia el timo

Region subcapsular
Clulas epiteliales tmicas

Corteza Regin cortico medular

Clulas dendrticas tmicas

medula
Vnula

Clulas epiteliales medulares Macrfagos

- En el timo solo maduran clulas T que reconozcan antgenos en el contexto de las molculas de MHC propias.

Restriccin por el MHC En el timo se eliminan todas aqullas clulas T cuyos receptores reconocen antgenos propios.

Tolerancia central

Mdula Osea

CD3-CD4-CD8-

Proliferacin

Rearreglo de la cadena b del TcR

Seleccin positiva y negativa

CD4+CD8+ Rearreglo de la cadena a del TcR

El timo selecciona del conjunto de clulas T precursoras, aqullas que puedan reconocer antgenos en el contexto de molculas MHC propias y que no reconozcan componentes propios.

La seleccin positiva (sobrevida) :

Los TCR de las clulas T no reconocen molculas de MHC vacas, ya que stas estn cargadas con pptidos de componentes propios:

complejos MHC-pptido propio mostrados en la superficie de las clulas epiteliales tmicas

Dnde ocurre la seleccin positiva y negativa?

Regin subcapsular CD3-CD4-CD8CD3+CD4+CD8+ Corteza Clulas epiteliales corticales Proliferacin

Seleccin positiva

La seleccin positiva

1- Funcin biolgica: Seleccionar solo las clulas T que puedan reconocer MHC propio.
2- Localizacin: Corteza. 3- Clulas responsables: Clulas epiteliales tmicas 4- Ubicacin cronolgica: luego de la expresin del TcR.

La seleccin negativa (muerte) : La interaccin entre los TCR de las clulas T tambin se d con complejos MHC-pptidos propios mostrados en la superficie de las clulas dendrticas tmicas
Cmo se explica que no todas las clulas T sean eliminadas ?

CD3+CD4+

CD3+CD8+

Regin corticomedular

Clulas dendriticas tmicas (origen medula sea)

Seleccin negativa

Apoptosis

Mdula

CD3+CD4+ CD3+CD8+ PERIFERIA

La seleccin negativa
1- Funcin biolgica: eliminar clulas T que reconocen componentes propios. 2- Localizacin: entre la corteza y la mdula. 3.- Clulas responsables: dendrticas tmicas 4- Ubicacin cronolgica: luego de la seleccin positiva.

AUTOTOLERANCIA
Clulas T
Est probado que cuando un gran nmero de pptidos antignicos se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis.

Clulas B
Se vuelven anrgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontacin temprana y sostenida con autoantgenos los seres humanos disponen de las clulas B capaces de reacionar contra ciertos pptidos autlogos y no lo hacen por la falta de colaboracin de las propias clulas T.

TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T

LAS CLULAS PRE T LLEGAN DE MEDULA OSEA AL TIMO, DONDE OCURRE EL PROCESO DE SELECCIN LA SELECCIN ES UN PROCESO RIGUROSO QUE RESULTA EN LA MUERTE DEL 90-95% DE LAS CLULAS T LA SELECCIN SE BASA EN LA AFINIDAD DEL RECEPTOR T AL COMPLEJO MHC-PEPTIDO, MOSTRADO POR LAS CPA EN TIMO

T Cell TCR

Positive Selection

T Cell TCR

Negative Selection APOPTOSIS

Low Affinity

High Affinity

Garantiza que las clulas que abandonan el timo hacia los tejido perifricos no reconozcan autoantgenos que estn presentes en el timo

TOLERANCIA PERIFERICA

TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS T

ANERGIA: la activacin de clulas T requiere seales coestimulatorias adems de las seales derivadas de la unin al antgeno. Ante la ausencia de seales coestimulatorias se convierte en anergica

ANERGIA: FALTA DE RESPUESTA FUNCIONAL

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
ANERGIA: INTERACCION DE LA MOLECULA CTL4 CON MOLECULAS COESTIMULATORIAS

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
DELECION MEDIADA POR ACTIVACION

APOPTOSIS

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
SUPRESION
CELULAS T REGULATORIAS CITOQUINAS

SITIOS INMUNES PREVILEGIADOS

TOLERANCIA CENTRAL DE LB
MECANISMO MS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA AUTOTOLERANCIA Durante su maduracin en la mdula sea los LB inmaduros que reconozcan autoantgenos con gran afinidad son eliminadas o cambian de especificidad
Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 , reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION Los LB que reconocen autoantgenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antgeno: ANERGIA Los LB pueden regular en menos la expresin del BCR

Tolerancia del Timo a Ags Propios I

La tolerancia central del timo a los antgenos propios ( autoantgenos) se produce por la delecin de clulas T en diferenciacin, que expresan receptores antgeno-especficos, con alta afinidad de unin para Ags tmicos propios.

TOLERANCIA DEL TIMO A ANTGENOS PROPIOS II

Las clulas T auto reactivas de baja afinidad y las clulas T, con receptores especficos para antgenos no representados en el interior del timo, maduran y se unen a las clulas T de la circulacin perifrica

Tolerancia post-tmica a antgenos propios

Las clulas T auto-reactivas en la circulacin pueden: Ignorar a los antgenos propios (p.ej.los antgenos secuestrados) Ser deletadas Ser anrgicas , es decir, incapaces de responder

Delecin de clulas B
sta tiene lugar en la mdula sea: las clulas B en diferenciacin que expresan receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad de unin para antgenos propios unidos a la membrana,sern deletadas al abandonar su lugar de origen

La Anergia de Clulas B
Se produce cuando las clulas B, con el potencial para responder a protenas propias solubles, inhiben sus receptores de superficie IgM

La Autoinmunidad es la Ruptura de la Tolerancia

Un ejemplo es cuando clulas T que previamente haban ignorado a antgenos propios, se estimulan por clulas presentadoras de antgeno profesionales,que pueden liberar una seal coestimulante poderosa y pueden presentar un antgeno derivado de un microorganismo invasor que cruce con un antgeno propio

Tolerancia Artificial
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden explotarse clnicamente , para evitar el rechazo de transplantes y para enfrentarse a enfermedades autoinmunes

CAMINOS PARA EVITAR LINFOCITOS AUTOREACTIVOS

Delecin clonal: delecin de las clulas fsicamente del repertorio, durante su maduracin. Aborto clonal: evita la diferenciacin de la clula inmadura.

CAMINOS PARA EVITAR LINFOCITOS AUTOREACTIVOS

Anergia clonal: reduce la regulacin de los mecanismos intrnsecos de la respuesta inmune. Supresin: inhibiendo la actividad celular, interaccin con otras clulas que producen inhibidores de citocinas las cuales reconocen su propio receptor de antgeno. Accin de las clulas T reguladoras , (Tr)

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESTINO DE LOS LINFOCITOS AUTOREACTIVOS

El estado de maduracin de la clula La afinidad La naturaleza del antgeno La concentracin Distribucin del tejido Patrones de expresin Disponibilidad de seales coestimuladoras