FARMACOCINTICA

Juan Corts Troncoso Q.F. PhD(c)

Farmacologa Enfermera Primavera 2011

Farmacocintica
Movimiento de los frmacos en el organismo

Farmacodinamia
Interaccin entre las molculas de los frmacos y los sitios especficos de accin, los receptores

Frmaco

Efecto farmacolgico

Metabolito activo

Objetivo teraputico efecto beneficioso, idealmente en ausencia de efectos adversos o que sean mnimos Dosis que cumpla este objetivo. Relacin entre Farmacodinamia y Farmacocintica Dosis-Efecto.

Farmacocintica: A D M E
Administracin Liberacin

(Dosis)
Absorcin

Distribucin Sangre
rganos de acumulacin

rganos de excrecin
Otros rganos

rgano diana

Eliminacin
Metabolizacin

El frmaco debe llegar en una concentracin necesaria a la

Biofase para poder ejercer el efecto biolgico.

Esta concentracin en la biofase est relacionada con la

concentracin plasmtica del frmaco.

Sobre la concentracin mnima efectiva efecto teraputico. Bajo la concentracin mnima efectiva no hay efecto.

Concentracin mxima tolerada sobre esta concentracin hay

efectos txicos

La concentracin del frmaco en su lugar de accin

depende de:
-

Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin A D M E

VIAS DE ADMINISTRACIN

Al usar un frmaco se desea obtener una adecuada concentracin en el sitio de accin.

Rapidez Mantencin

de la concentracin el tiempo

necesario

1- IV 2- IM
2 3

3- Jarabe

4Comprimido
4

ADME

ABSORCIN

Se define como el paso del frmaco desde el sitio de administracin hacia la circulacin sistmica.

Este proceso implica que el frmaco debe atravesar

ciertas barreras biolgicas para llegar a la sangre.

Ej. Parche transdrmico Anticonceptivos.

MEMBRANAS BIOLGICAS

MECANISMOS DE TRANSPORTE

Difusin pasiva

Transporte Activo
Difusin Facilitada

Filtracin
Endocitosis

DIFUSIN PASIVA
Mecanismo de transporte mas habitual

Permite el paso de molculas de un tamao pequeo a mediano. Se lleva a cabo a favor del gradiente de concentracin cuando no estn ionizados.

La velocidad de difusin ser tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentracin, menor sea el tamao de la molcula y mayor sea su liposolubilidad.
La forma ionizada no difunde a travs de la membrana

DIFUSIN FACILITADA

Se utiliza una protena transportadora. Se realiza a favor de un gradiente concentracin y no se consume energa. de

Esta difusin puede saturarse e inhibirse competitivamente.

TRANSPORTE ACTIVO
De esta forma se transportan los frmacos contra un gradiente de concentracin

Requiere consumo de energa (ATP) y de un carrier (protena transportadora) Con frecuencia, el transporte de la molcula se asocia al de iones (como H+ o Na+), que pueden ser transportados en la misma direccin o en direccin contraria. Es saturable y puede ser inhibido por sustancias que interfieran con la produccin de energa y por sustancias que interfieran con las protenas transportadoras

FILTRACIN

Se lleva a cabo a travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao existentes entre las clulas. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos (PM menor 100). Ejemplo etanol, urea.

ENDOCITOSIS
Transporte de macromolculas

Es un proceso activo. Se forma una invaginacin, pequea en la pinocitosis (lquidos) y grande en la fagocitosis (slidos) que engloba las macromolculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen en el interior de la clula Ejemplos.: vitaminas A,D,E

Depende de:

ABSORCIN
I.- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco

Peso molecular que condiciona el tamao de la molcula Liposolubilidad Carcter qumico (cido o alcalino) que determinar su grado de ionizacin.

Mecanismo de transporte para traspasar las barreras biolgicas

La permeabilidad de la membrana parece inversamente proporcional al tamao molecular

ser

> dificultad

< dificultad

LIPOSOLUBILIDAD
Depende del coeficiente de particin (lpido/agua) K=B/A
B= x (mg)/ml= C en cloroformo A= x (mg)/ml = C en agua
Barbitrico
Barbital

Coeficiente de particin
0.7

Porcentaje de absorcin
12

Fenobarbital
Ciclobarbital Pentobarbital Secobarbital

4.8
13.9 28.0 50.7

20
24 30 40

DIFUSIN A TRAVS DE MEMBRANAS

En

general,

los

frmacos por

son

compuestos pasiva

lipoflicos que son capaces de atravesar las membranas biolgicas difusin

fcilmente.

Sin embargo, los frmacos son cidos/bases dbiles por lo que pueden sufrir ionizacin de manera importante disminuye la difusin y por lo tanto la absorcin.

GRADO DE IONIZACIN
cidos dbiles:

HA
No polar Bases dbiles: Polar

H+ + Apolar

No polar

RNH3+

H+ + RNH2

GRADO DE IONIZACIN

ABSORCIN
II.- Caractersticas de la preparacin farmacutica

Para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto. La preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se libera, se disgrega y se disuelve.

A considerar: la formulacin (solucin, polvo, cpsulas o comprimidos), el tamao de las partculas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricacin.

ABSORCIN
III.- Caractersticas del lugar de absorcin

Dependen de la va de administracin (oral, intramuscular o subcutnea).

La absorcin ser tanto ms rpida cuanto mayor y ms prolongado sea el contacto con la superficie de absorcin. Algunas de estas caractersticas son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguneo que mantiene el gradiente de concentracin.

ABSORCIN
IV.- Eliminacin pre-sistmica y fenmeno primer paso

Por cualquier va que no sea la intravenosa puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado es eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica.

Ejemplo: por va oral, un frmaco puede eliminarse por las heces antes que se complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del pH cido del estmago o de las enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal.

ABSORCIN
IV.- Eliminacin pre-sistmica y fenmeno primer paso

Se entiende por primer paso heptico la metabolizacin del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hgado a travs de la vena porta y que se metaboliza en l antes de llegar a la circulacin sistmica

IV.- Eliminacin pre-sistmica y fenmeno primer paso

BIODISPONIBILIDAD
Se refiere a la velocidad y cantidad en que un frmaco es absorbido a partir de una forma farmacutica y alcanza el sitio de accin (la circulacin sistmica). La fraccin de la dosis administrada que efectivamente alcanza la circulacin

sistmica se denomina BD absoluta o sistmica.

IMPORTANTE:
- Se ve afectada principalmente por la va de administracin del frmaco.

BIODISPONIBILIDAD

Por

definicin,

la

va

intravenosa

tiene

un

100%

de

biodisponibilidad.

Por lo tanto ese valor se toma como referencia

FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN

Principalmente: la preparacin farmacutica y la va de administracin

FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN

Factores fisiolgicos

Alteraciones en el pH y en la motilidad intestinal (va oral) Alteraciones del flujo sanguneo (va subcutnea intramuscular)

FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN

Alimentos

FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN

Factores patolgicos

Vmitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteran el vaciamiento gstrico, el trnsito intestinal y la superficie de absorcin. Alteraciones del flujo sanguneo por insuficiencia cardiaca.

DISTRIBUCIN
La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a eliminar, por lo tanto este proceso condiciona las concentraciones de frmaco que se alcanzan en cada tejido

Corresponde al proceso en el cual el frmaco, una vez que

alcanza el torrente sanguneo es distribuido en el organismo.

Dependiendo del frmaco, pueden haber distintos modelos

farmacocinticos para explicar su distribucin

MODELOS DE DISTRIBUCIN Y ELIMINACIN

HACIA DONDE SE DISTRIBUYE EL FRMACO?

Para un individuo de 70 Kg: Agua corporal total: 42 L Agua extracelular: 14 L Sangre: 5,6 L Plasma: 2,8 L

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE UN FRMACO

Es el volumen en que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin plasmtica observada. Este

volumen aparente depender del volumen real

en que se distribuya el frmaco, de su unin a las protenas del plasma y de su unin a los tejidos.

DISTRIBUCIN
Concepto de volumen de distribucin

El volumen de distribucin se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez niveles teraputicos en situaciones urgentes.

Vd =

Cantidad de frmaco Concentracin plasmtica

No corresponde al volumen corporal real

Luego de inyeccin distribucin hacia los tejidos y fluido extracelular

Puede existir unin protenas plasmticas

DISTRIBUCIN
I.- Transporte en la sangre y unin a protenas plasmticas
Frmacos: son transportados en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las protenas plasmticas o unidas a las clulas sanguneas.

Frmaco libre se une a su receptor

DISTRIBUCIN
I.- Transporte en la sangre y unin a protenas plasmticas

Unin a albmina es la ms frecuente e importante: en general se unen frmacos de carcter cido

Las sustancias no ionizables liposolubles: lipoprotenas

Unin a protenas es variable (depende del frmaco) y reversible . Saturacin

IMPORTANTE
1.

Si bien la unin a protenas plasmticas afecta el Vd de un frmaco dado, no es posible predecir dicho volumen a

partir del porcentaje de unin a protenas plasmticas ni

comparar 2 frmacos slo por este %:

Diazepam % unin prot.pl= 99% Vd= 140 L

Ibuprofeno % unin prot.pl= 99% Vd= 10 L

2.

Es un parmetro propio de cada frmaco. Sin embargo, hay situaciones especiales en que este valor puede variar de un individuo a otro.

Si el frmaco permanece confinado al volumen plasmtico, su volumen de distribucin ser similar al volumen plasmtico

Si el frmaco se distribuye mayoritariamente hacia los tejidos, la concentracin plasmtica ser mucho menor que en el caso anterior.

Su volumen de distribucin ser mayor al del plasma.

II.- Distribucin en los tejidos

Paso del frmaco desde la sangre a los tejidos: caractersticas del frmaco, unin a protenas, flujo sanguneo, luz del capilar, caractersticas del endotelio.

Fijacin de frmacos a ciertos tejidos: por ejemplo aquellos liposolubles a la grasa y tetraciclinas a huesos. Esto disminuye concentracin en el sitio requerido.

Vd= dosis/Cp DOSIS = Vd x Cp

Los frmacos que no se unen a protenas de forma importante difusin rpida mayores niveles de F libre en el sitio de accin y mayor tasa de

eliminacin.

Frmacos que exhiben altos niveles de unin necesitan una Cp mayor para asegurar una

concentracin de F libre en el sitio de accin.

BARRERA HEMATO ENCEFLICA

Frmacos liposolubles pueden atravesar difusin.

muy

por

PLACENTA

FACTORES QUE ALTERAN LA DISTRIBUCIN

Factores que alteran el volumen real Factores que alteran la unin a protenas plasmticas

METABOLIZACIN

La metabolizacin (Biotransformacin) de frmacos da cuenta de las reacciones qumicas que ocurren en el organismo, mediante las cuales ellos se convierten en sustancias ms polares y por tanto ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables que la sustancia original.

BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOS

Estos sistemas enzimticos tienen como objetivo facilitar la

eliminacin de molculas xenobiticas, pero pueden tener

distintos efectos sobre los frmacos:

Activacin Mantencin de la actividad farmacolgica Metabolitos menos activos Metabolitos ms activos

Inactivacin
Modificacin de la actividad farmacolgica Generacin de metabolitos txicos

METABOLISMO

METABOLISMO

Reacciones de fase I

Estas reacciones tienen como objetivo convertir a la molcula original altamente lipoflica en una ms

hidrosoluble y por lo tanto ms excretable. En su mayora

corresponden a oxidaciones.

Oxidaciones microsomales son catalizadas por el citocromo P450

METABOLISMO

Reacciones de fase II

Se conocen tambin como conjugaciones. En estas reacciones se le agrega un grupo a la molcula que

aumenta considerablemente su carcter hidrosoluble.

Estos conjugados, dependiendo del tamao, pueden ser excretados por la bilis o por la orina.

Muchos

conjugados

no

son

excretados como tales, sino que

deben sufrir modificaciones

enzimticas posteriores en su mitad peptdica, lo que resulta en su excrecin biliar y urinaria de acetilcistenas N-sustitudas cidos mercaptricos.

FACTORES QUE AFECTAN LA METABOLIZACIN

I.- Edad
-8 semanas de gestacin: presencia del citocromo P-450.

-Parto: la capacidad biotransformante es todava claramente inferior a la del adulto.

-Prematuro: la inmadurez metablica es todava mayor, pero las enzimas son ya inducibles. -Primeras semanas de vida: contina aumentando la capacidad biotransformante, pero, adems de esta inmadurez metablica se debe sumar la inmadurez renal, por lo que el riesgo de intoxicacin es alto.

I.- Edad

En el anciano: -Menor capacidad biotransformante debida, en parte, a la disminucin de la dotacin enzimtica en el hgado y, en parte, a la reduccin del flujo heptico. -Reduccin en la funcin renal que existe en la mayora de los ancianos. (menor eliminacin: por lo tanto aumenta el riesgo de acumulacin txica de sustancias).

II.- Sexo y factores genticos

Se advierten diferencias en los niveles plasmticos de frmacos entre varones y mujeres.

El estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsmicas, a las cuales puede provocar o inhibir El conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotacin gentica del individuo.

III.- Estados patolgicos

IV.- Dieta
La dieta sobre el metabolismo de frmacos depende de varias causas, entre las que est la presencia de contaminantes que tengan capacidad de ESTIMULAR o de INHIBIR las enzimas biotransformantes (insecticidas )

INDUCCIN E INHIBICIN DEL METABOLISMOS DE FRMACOS

Estimulacin del metabolismo de los frmacos: induccin enzimtica

Existen frmacos (y otras sustancias qumicas) capaces de inducir un aumento en la actividad metabolizante de la fraccin microsmica (CYT P450) mediante el aumento en la sntesis de sistemas enzimticos.

Consecuencia clnica de la induccin enzimtica

a) Cuando el metabolito de un frmaco es inactivo, la

induccin enzimtica produce una disminucin en la intensidad y/o la duracin del efecto del frmaco cuyo metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia farmacocintica (p. ej., barbitricos). b) Si el metabolito es la forma activa teraputica del frmaco, su induccin enzimtica provocar un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto txico, la induccin aumentar su toxicidad

Inhibicin enzimtica

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los frmacos, de acuerdo con las leyes de la inhibicin de enzimas:

a) Inhibicin competitiva b) Inhibicin no competitiva

Consecuencia clnica de la inhibicin enzimtica

Como el frmaco no est siendo metabolizado para su posterior eliminacin, por la inhibicin enzimtica, en la mayora de los casos se observar un aumento de la actividad farmacolgica. Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el sistema monooxigenasa del microsoma heptico se ve sometido a mltiples casos de inhibicin por parte de los propios frmacos, en general competitiva, siendo difcil definir qu frmaco acta como sustrato y cul es el inhibidor.

ELIMINACIN
La

concentracin activa del frmaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolizacin y la eliminacin.

Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia: por va urinaria, va biliarentrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

EXCRECIN RENAL

Es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta va, en forma inalterada o como metabolitos activos.

La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

FILTRACIN GLOMERULAR
Se produce en glomrulo renal. los capilares del

Proceso pasivo: filtracin a travs de poros (tamao)

La filtracin aumenta cuando disminuye la unin de los frmacos a las protenas plasmticas. (slo libre)

EXCRECIN RENAL
-

La filtracin glomerular se ve afectada por: Velocidad de filtracin Unin a protenas plasmticas Tamao del frmaco Carga de las molculas

La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

SECRECIN TUBULAR
Proceso pasivo o activo Transporte activo para (penicilina, salicilatos) aniones

La secrecin pasiva se realiza en la parte mas proximal del tbulo renal y es a favor de un gradiente de concentracin

EXCRECIN RENAL

Tbulo

contorneado

proximal:

transporte

activo.

Transportadores como MRP2 y glicoprotena P

Tbulo

contorneado

distal:

difusin

pasiva

reabsorcin por ion trapping: pH plasma= 7,4 vs pH orina distal =5,0

La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la. reabsorcin tubular.

REABSORCIN TUBULAR

Proceso principalmente pasivo

La reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la concentracin de frmaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentracin. Liposolubilidad y pH de la orina.

EXCRECIN BILIAR CIRCULACIN ENTEROHEPTICA

a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 50). La conjugacin heptica, al aadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excrecin biliar. b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del frmaco o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e hidrfilos que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).

EXCRECIN EN LECHE MATERNA

CONCEPTOS FRMACOCINTICOS

Vida media de eliminacin (t1/2): es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad. Por lo tanto cuanto ms rpida sea la eliminacin del frmaco ms pequea ser su vida media.

TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2)

TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2)

Tiempo 0 1 t1/2 2 t1/2 3 t1/2 4 t1/2 5 t1/2 6 t1/2 Lo que hay 100% 50% 25% 12,5% 6,25% 3,125% 1,5625% Lo que se elimin 0% 50% 75% 87,5% 93,75% 96,875% 98,4375

7 t1/2

0,78125%

99,21875%

Pregunta: Al cabo de cuantas vidas medias ya se considera una eliminacin clnicamente importante?

TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2)

Es un concepto de ELIMINACIN. Por lo tanto, depender de aquellos factores que afecten la velocidad de eliminacin de

un frmaco:

Clearance Biotransformacin IMPORTANTE: la va de administracin afecta

directamente la velocidad de llegada del frmaco a la circulacin sistmica y NO su vida media.

TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2)

Clnicamente es importante ya que:

En

casos

de

intoxicacin,

nos

entrega

una

informacin til.

Podemos establecer la posologa (multidosis, dsis

nica, etc)

Ejemplo

clsico:

indicacin

teraputica

de

benzodiacepinas y precauciones de su uso.

CLEARANCE

El aclaramiento (Cl) de un frmaco por un rgano indica

la capacidad de ese rgano para eliminarlo. Se expresa

mediante el nmero de mililitros de plasma que el rgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el frmaco) en la unidad de tiempo. qu significa que un frmaco tenga un Cl= 1 mL/min ?
Significa que cada 1 minuto, 1 mL de plasma es limpiado completamente del frmaco por ese rgano.

FARMACOCINTICA CLNICA

Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma concentrations when a steady-state theophylline plasma level of 10 mg/L is desired. The smoothly rising line (solid black) shows the plasma concentration achieved with an intravenous infusion of 28 mg/h. The doses for 8-hourly administration (light color) are 224 mg; for 24-hourly administration (dark color), 672 mg. In each of the three cases, the mean steady-state plasma concentration is 10 mg/L.