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Produo de Antibiticos -lactmicos

Disciplina: Bioengenharia II - EQ883 A


Grupo 1: Artur Lampert Cadore Daniel Rinco Tonietti Fernando Henrique Oliveira Luiza de Albuquerque Pinto Ricci Martins Maria Fernanda Pescarini Filippi

Antibiticos -Lactmicos
O que so? Antibiticos produzidos por processos de fermentao, sendo os principais deles a penicilina e a cefalospirina;
Comearam a ser produzidos em escala industrial

no perodo da II Guerra Mundial;


Atuam impedindo o desenvolvimento da bactria,

causando sua morte.

Antibiticos -Lactmicos

Figura A Penicilina envolvendo uma colnia de bactrias

Figura B Fungo Penicillium chrysogenum

Antibiticos -Lactmicos
Aspectos mercadolgicos H 60 anos o ramo de maior produo em biotecnologia
Movimentam cerca de 15 bilhes de dlares ao ano no

mundo todo;
$5 bi em penicilina e $10 bi em cefalospirina; Antifngicos e antivirais no ultrapassam 5 bilhes

somados;
65% do mercado de biotecnologia;

Antibiticos -Lactmicos
Subclasse Penicilina Penicilina Antipseudormonal Cefalospirina de 1, 2, 3 e 4 gerao Cefamina Inibidores de Lactamase -Lactmicos Nome comercial

Ampicilina, cloxacilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, amoxicilina Carbonicilina, ticaricilina
Cefalotina, cefonicida, cefaclorina, cefocinida, cefadroxilina, cefepemina Cefoxitina Clavulin, amoxicilina-clavulina, ampicilinasulbactmico, tazobactam

Aspectos Mercadolgicos

Europa Principal produtor h mais de 50 anos China, ndia, e outros: Produo em ascenso Necessidade de leis ambientais flexveis Brasil Importa cerca de 250 milhes anualmente

Aspectos Mercadolgicos
Mudanas no Mercado
Bactrias passaram a ser resistentes aos -

Lactmicos, ao produzirem a betalactamases;


Investimento em novos antibiticos resistentes a

betalactamase ou inibidores de sua produo;


Brasil: pesquisas na rea no DEQ-UFSCar,

FEA-Unicamp, IQ-Unesp;

Aspectos Mercadolgicos
Mudanas no Mercado Farmacuticas deixam a Europa e passam a produzir em pases em desenvolvimento;
Na Europa, EUA, Brasil, Japo: Pesquisa

ndia, China, Mxico, Cingapura, Venezuela:

Indstria
Leis ambientais: busca por processos verdes

Caracteristcas dos Microorganismos


Penicilinas: Fungo Penicillium sp; Cefalosporinas: Fungo Cephalosporium acremonium; Carbapenemas: Bactria Streptomyces cattleya.

Monobactamas: Bactrias Chromobacterium violaceum, Acetobacter sp e Agrobacterium radiobacter.

Caractersticas dos Microorganismos


Penicillium sp
Fungo filamentoso, do filo Ascomiceto;

Mais de 300 espcies: Variadas aplicaes

(Penicillium roqueforti);
Reproduo assexuada (esporos)

miclio altamente ramificado;


Produo industrial: Penicillium chrysogenum.

Caractersticas dos Microorganismos


Penicilina e Alexander Fleming
Alexander Fleming [1881-1955]: mdico e microbiologista

ingls;

Formado pela Universidade de Londres, se especializou em

pesquisa de antispticos;

Motivao: Infeces de feridos na primeira guerra mundial; Descoberta ao acaso -> colnias de bactrias Staphyloccocus

aureus;

Nobel da Fisiologia/Medicina em 1945.

Caractersticas dos Microorganismos


Cephalosporium acremonium
Fungo filamentoso do filo Ascomiceto;

Crescimento lento, isolado de matria em

decomposio;
Potencial agente patognico: Micetoma e Onicomitose;

Produo Industrial: Cefalosporina C : 4 Geraes

diferentes.

Caractersticas dos Microorganismos


Outros -Lactmicos Carbapenemas: Bactria Streptomyces cattleya.
Produz a Tienamicina, um dos antibiticos naturais

mais poderosos;
Monobactamas: Bactrias Chromobacterium

violaceum, Acetobacter sp. e Agrobacterium radiobacter.


Produo de antibiticos especficos para bactrias

Gram-negativas;

Formao de Produtos: Penicilina


Caractersticas da penicilina
Produzida pelo Penicillium sp;
Metablito secundrio; No associado ao metabolismo energtico; Produo em fase estacionria de crescimento celular;

Formao de Produtos: Penicilina


Cluster gentico
Trecho do cdigo gentico responsvel pela biossntese

da penicilina;
Incorporado a 370 milhes de anos a partir de uma

fonte bacterial;
Importncia ecolgica para os fungos filamentosos:

competio com outros organismos.

Formao de Produtos: Penicilina


Estequiometria

2 C6H12O6 4 NH3 O2 2 H2 SO4 2 C8H8O2 2 C16H18O4N2 S 2 CO2 9 H2O


Substrato: frutose. A glicose inibe a produo.

Rota metablica (P. chrysogenum)


Trs etapas importantes;

Trs genes que codificam as enzimas participantes

(cluster = conjunto desses genes).

Formao de Produtos: Penicilina

LLDACV

Isopenicilina N

Penicilina G

Formao de Produtos: Penicilina


Engenharia Metablica
ltimos 70 anos: CSI para aumentar produtividade;
Dcada de 50: 0,5-1 g/L;

Atualmente: 40 g/L.

Mtodo possvel: amplificao do cluster;


Aumento do nmero de cpias do cluster no cdigo gentico; Fierro et al. (1995): De 6 a 16 cpias do cluster em cepas

modificadas.

Aumento na produtividade.

Possibilidade de produzir cefalosporinas a partir de P.

chrysogenum. (Weber et al., 2011)

Formao de Produtos: Cefalospirina


Caractersticas da Cefalospirina
Produzida pelo fungo Acremonium chrysogenun,

previamente conhecido como Cephalosporium acremonium;


Fermentao estritamente aerbica; Metablito secundrio; No associado ao metabolismo energtico;

Formao de Produtos: Cefalospirina


Caractersticas da Cefalospirina
Duas fases da fermentao da biomassa
1 fase: alto crescimento celular; 2 fase: baixo crescimento celular e formao de produto;

Produo na fase estacionria, ou idiofase

Observao do comportamento diuxico:

glicose e

sacarose

Formao de Produtos: Cefalospirina


Estequiometria

Onde: S1 indica a glicose; X1 e X2, a biomassa; E, a enzima relacionada a formao de produto P; R, matria-prima/reagente; Dis, resultados da morte celular da biomassa. Obs.: Tambm utiliza-se sacarose como substrato.

Formao de Produtos: Cefalospirina


Rota metablica (A. chrysogenun)
Cinco etapas importantes:
Duas primeiras: idnticas a produo de penicilina

Terceira etapa: determinante formao da penicilina N,

precursora de todas as cefalospirinas


Cinco genes que codificam as enzimas participantes.

Esquema da biossntese de cefalospirina C, que ocorre exclusivamente na presena de A. chrysogenum.

Produo Industrial
Reatores Batelada e Semi-Batelada; Linhas de pesquisa na substituio de substratos: Materiais mais baratos e de melhor metabolismo; Substituio: glicose, sacarose e lactose -> melao de cana, leo de arroz; Uso de clulas imobilizadas: Melhor purificao; Problema: Transferncia de oxignio; Monitoramento on-line .

Referncias

Hassani, A.; Yegani, R.; Improvement of Biological Penicillin production form Penicillium Chrysogenum using molasses as carbon source, Chemical Engineering Transactions, 24, pg. 853, 2011.

Cruz, A.; Pan, T.; Giordano, R.; Araujo, M. L.; Cephlosporin C production by Immobilized Cephalosporium acremonium cells in a repeated batch tower bioreactor, Wiley InterScience Biotechnology and bioengineering, 85, no. 1,2004.
Kim, N.; Lim, J.; Hong, Suk.; Optimization of feed conditions in a 2.5-L fed-batch culture using rice oil to improve cephalosdporin C production by Cephalosporium acremonium M25, W. J. of Microbiology and Biotechnology, 21, pg. 787-789, 2005. Berg, M. A. et al.; Genome sequencing and analysis of the filamentous fungus Penicillium Chrysogenum, Nature Biotechnology, 26, no.10, 2008. http://en.wikipedia.org Zhang, H.; Zhang, Z.; Lang, L.; Evolutionary Optimization of a fed-batch penicillin fermentation process, International Symposium on Computer, Communication, Control and Automation,2010. OSullivan, J.; Gillum, A.; Biosynthesis of Monobactam compounds: Origin of the carbon atoms on the betalactam ring, Antimicrobial Agents and Chemotherapy,21,No. 4, 1982;