MORFINA Y

COMPUESTOS

RELACIONADOS
MORFINA: PERSPECTIVA HISTRICA


Opio: droga constituida por exudados de ltex de las
cpsulas de Papaver somniferum
- contiene aproximadamente 25 alcaloides

Morfina: principio activo
- Opio es usado desde tiempos remotos
- 1805 Sertrner aisla morfina
- 1833 mtodo industrial de extraccin
- 1925 Robinson: elucida la estructura
- 1952 Gates y Tschudi: primer sntesis
total
Diseo de anlogos = OPICEOS
Diseo de anlogos = OPICEOS

Eliminar en ellos efectos indeseables:

- Dependencia

-Tolerancia

-Adiccin

-Euforia y exitacin ( efectos no teraputicos):
Drogas de abuso

Efectos a nivel perifrico sobre la musculatura lisa intestinal:
ANTIDIARREICOS
ANLOGOS SEMISINTTICOS DE MORFINA
Principales cambios estructurales: REA
N
O
OH
OH
H
3
C
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
15
17
16
A
B
C
D
E
S
A) Grupo hidroxilo fenlico: ES ESENCIAL

- Anlogos alquilados: sin actividad analgsica Ejp. CODENA
(produce morfina al metabolizarse)


Antitusivos derivados de la morfina:
N
O
OR
H
3
C
R= CH
3
CODENA
R=
FOLCODINA
O N
N
O
OCH
3
H
3
C
DEHIDROCODENA
OH
OH
Anlogos acilados: son PROFRMACOS (revierten por
esterasas cerebrales)


- mayor lipofilia y potencia analgsica que la morfina

N
O
OCOCH
3
H
3
C
OCOCH
3
HERONA
B) Grupo hidroxilo en C
6
y doble enlace C
7
-C
8
:

NO ES ESENCIAL

- influyen en comportamiento farmacocintico

-acetilacin: aumenta lipofilia

- deshidroxilacin y/o reduccin del doble enlace: atraviesan
mejor BHE lo que lleva a mayor potencia y efectos secundarios
que la morfina.

C) Grupo N-metilo: NO ES ESENCIAL

- influye en lipofilia

- N-xidos, sales de amonio cuaternario y derivados
N-desmetilados: son equipotentes en pruebas directas
sobre SNC y menos potentes en ensayos in vivo

- interaccin con el receptor depende de la ionizacin del N
EFECTO DE LA NATURALEZA DEL SUSTITUYENTE SOBRE EL N
Serie homloga: metilo-butilo = cae actividad analgsica
Se recupera desde butilo hacia hexilo y alcanza mximo
para feniletilo (14 veces superior a morfina)
Sustituyentes como: alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo
son antagonistas o agonistas parciales
N-ALIL, N-CICLOPROPILMETIL Y N-CICLOBUTILMETIL:

AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS
USO: antdotos en intoxicacin por sobredosis
y en sndrome de abstinencia
N
O
OH
OH
NALORFINA
(AGONISTA
PARCIAL)
N
O
OH
O
OH
NALOXONA
(ANTAGONISTA)
D) Grupo OH en C
14
: su introduccin aumenta
la actividad ANALGSICA

Introduccin de OH en C-14 y alilo sobre el N
refuerza el carcter antagonista (naloxona)
N
O
OR
H
3
C
O
OH
R= H OXIMORFONA
R= CH
3
OXICODONA
ANLOGOS SEMISINTTICOS DE MORFINA
Principales cambios estructurales: REA
C)
B)
A)
D)
E)
E)
COMPLICACIN
MOLECULAR
N
O
OH
OH
H
3
C
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
15
17
16
DERIVADOS
DE
ORIPAVINAS
E) Ciclacin entre las posiciones 6 y 14: introduccin de
elementos que disminuyan la flexibilidad conformacional
para disminuir efectos laterales por disminuir afinidad a
receptores implicados en ellos.
Analgsicos de Bentley (1972)
Slo los que presentan sustituyentes de tipo agonista parcial o
antagonista sobre el N son teraputicamente tiles para tratar el
sndrome de abstinencia
N
O
OH
OCH
3
H CH
3
OH
BUPRENORFINA
N
O
OH
OH
H
3
C
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
15
17
16
MORFINA
MODIFICACIONES
SMALL Y COLS. (1929)
A
B
C
D
E
S
FENILPIPERIDINAS
MEPERIDINA
EISLEB Y SCHAUMAN (1939)
5,9-DIALQUIL-6,7-
BENZOMORFANOS
PENTAZOCINA
MAY Y COLS. (1969)
FARMACOMODULACIONES DISYUNTIVAS DE LA MORFINA
MORFINANOS
LEVORFANO
GREWE (1946)
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
A
B
C
D
N
Ar
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
FENILPROPILAMINAS
METADONA
BOCKML Y COLS. (1949)
N
COOR
OH
H
3
C
MORFINANOS : R-9, R-13 y R-14
- ms potentes que la morfina,

-conserva REA de morfina:

OH fenlico

N-fenetilo

OH C-14

- no selectividad analgsica

- son compuestos de sntesis total, los configuracionalmente
equivalentes a morfina son analgsicos y los enantimeros
antitusivos
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
A
B
C
D
ANALGSICOS ANTITUSIVOS
N
OH
R
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
A
B
C
D
R= metil Levorfanol (5)
R= feniletil Fenetilnormorfinano (15)
R= alilo Levalorfano (agonista parcial)
N
H
3
CO
Dextromorfano
BENZOMORFANOS
- conservan metilos en C-5 y C-9 en cis o trans

- conservan elevada actividad analgsica

- muestran menos efectos adversos

- REA paralela a morfina
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
ANALGSICOS
ANTITUSIVOS
N
OH
R
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
R= metilo Metazocina (=)
R= 3,3-dimetilalilo Pentazocina
(agonista parcial)
R= N-feniletil Fenozacina (4)
N
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
Dimemorfano
FENILPIPERIDINAS
- desarrollados a partir de efectos analgsicos resultantes de
modificaciones estructurales de cocana buscando
antiespasmdicos

-potencia analgsica comparable
a la morfina o menor,
pero tambin efectos adversos


Meperidina
N
COOC
2
H
5
H
3
C
la conformacin menos estable
que se superpone con la morfina
N
COOR
OH
H
3
C
-REA diferente a la esperada en relacin a morfina: N-alil y
N-ciclopropilmetilo no dan antagonismo y
el OH fenlico disminuye la potencia
N
H
3
C
COOC
2
H
5
BEMIDONAS
N
H
3
C
COCH
3
CETOBEMIDONAS
OH
OH
o- y |-PRODINAS:

steres invertidos y metilo en 3 del sistema piperidnico
- buenos analgsicos, pero con efectos adversos
o o |-prodina
N
OCOC
2
H
5
H
3
C
CH
3
Anlogos de contraccin o expansin del anillo piperidnico
- analgsicos de potencia comparable a meperidina
N
OCOC
2
H
5
CH
3
OCOC
2
H
5
NCH
3
CH
3
PRODILIDINA
ETOHEPTAZINA
Fentanilo: por farmacomodulacin de 4-fenilpiperidinas
Mayor potencia analgsica de la morfina y elevada seguridad teraputica
Descubrimiento de las butirofenonas neurolpticas
ANILIDOPIPERIDINAS: separacin de sustituyente 4-piperidnico por N
N
H
N
O
N
N
O
S
H
3
CO
FENTANILO
SULFENTANILO
Agonistas de receptores opioides perifricos
Opiceos: inhiben la musculatura lisa perifrica, motilidad
y tono gastrointestinal (constipacin espstica)
Uso teraputico: antidiarreicos
(opiceos selectivos a nivel perifrico)
Son agonistas perifricos con escasa penetracin a nivel de BHE
N
O
N
OH
Cl
LOPERAMIDA
N
COOC
2
H
5
DIFENOXILATO
CN
FENILPROPILAMINAS
-halladas en la bsqueda de
antiespasmdicos
- buen analgsico pero conserva efectos adversos, aunque menos
- usada en el sndrome de abstinencia

N
Ar
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
N
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
METADONA
N
CH
3
H
3
C
H
3
C
Ph
Ph
O R
Metabolitos activos: responsables del efecto analgsico
- metabolitos de reduccin del C=O: METADOLES
- metabolitos de reduccin y N-desalquilacin: NORMETADOLES
Derivados activos aunque no mejores:
Switch quiral
O
N
CH
3
O
(+) PROPOXIFENO (2S, 3R)
(-) PROPOXIFENO (antitusivo)
Aminociclohexanoles:por introduccin a la fenilpropilaminas
de una cadena polimetilnica surge este grupo
Son analgsicos cuyo mecanismo de accin sera no slo a nivel
de receptores opioides

OH
N
OCH
3
TRAMADOL
DEDUCCIN DEL FARMACFORO
N
O
OH
OH
H
3
C
MORFINA
A
B
C
D
E
N
R
CADENA DE DOS CARBONOS
* S
AMINA TERCIARIA
R'
Modelo del receptor opioide
O
OH
N
H
3
C
centro aninico
puente de hidrgeno
cavidad hidrfoba
superficie plana
H
+
OH
Receptores opioides (RO):

- regulacin de la sensacin de dolor en SNC

-Tipo de dolor: profundo y contnuo

- reconocidos hacia mediados de los 70 (1973)

-ENCEFALINAS: pptidos endgenos (POE)
(1975) aislamiento de Met-encefalina y Leu-encefalina

Sistema opioide endgeno (SOE): Principal
mecanismo inhibitorio de la transmisin
nocioceptiva en mamferos



Receptores opioides: receptores de
transmembrana acoplados a protena G


RECEPTOR LIGANDO
NATURAL


AGONISTA

ANTAGONISTA

EFECTOS

( 1 y 2)


encefalinas
|-endorfina


morfina
sulfentanilo

naloxona
Analgesia, euforia,
tolerancia,
dependencia fsica 1

Depresin respiratoria
2

k ( 1, 2 y 3)


dinorfinas
|-endorfina


bremazocina
nalbufina

norbinaltorfimina

Analgesia, sedacin
disforia, miosis

o (1, 2)


encefalinas
|-endorfina


DADLE
morfina

naltrindol

Analgesia,
depresin respiratoria


o


-


fenciclidina
N-alilnormetazocina

-


Alucinaciones

ENCEFALINAS Y ENDORFINAS
ENCEFALINAS:- pptidos opiceos endgenos
- descubiertas a mediados de los 70

|-endorfina
Met-encefalina y Leu-encefalina
(pentapptidos)
|-lipotropina
-ms tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina (7-16 aas)
HO
NH
2
O
HN
HN
NH
N
O
O
O
HOOC
SCH
3
H
Met-encefalina
RECEPTOR OPIOIDE DE MEMBRANA
PROTENA-G (G
i(1-3)
, G
0
)
OPIOIDE
INHIBICIN DE LA ADENILATO CICLASA
DISMINUYE LOS NIVELES DE AMP
C
INHIBICIN DE PROTEINQUINASAS
ALTERACIN DE LA FOSFORILACIN DE PROTENAS
CAMBIOS CELULARES
CANALES DE Ca
2+
y K
+
EXPRESIN GNICA
Pptido endgeno Morfina o anlogos
Encefalinas: vida media muy corta por
accin de proteasas selectivas
Encefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor
REA: importancia de la tirosina terminal,
presente en todos opioides endgenos conocidos
Bsqueda de anlogos de mayor estabilidad
metablica y susceptibles de ser administrados
por va oral
INHIBIDORES DE LA DEGRADACIN DE ENCEFALINAS
- Diseados a partir de otros inhibidores de metaloproteasas
Candidatos a analgsicos indirectos
N
H
COOH
HOHN
O
O
KETALORFANO
H
2
N
H
N
BESTATINA
OH
O
COOH
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
dipeptidilaminopeptidasas
carboxipeptidasas
aminopeptidasas
ENCEFALINASAS
RETROTIORFANO
HS
O
H
N
COOH
RS
N
H
COOH
R= H, TIORFANO
R= Ac, ACETORFANO
O
Diseo de agonistas 1 y k selectivos:
O
N
O
N
N
AGONISTA 1
N
N
N
H
CH
3
S
O
F
AGONISTA K
Correlacin estructural entre las encefalinas y los opiceos
O
HO
HO
N
CH
3
MORFINA
HO
NH
2
O
HN
HN
NH
N
O
O
O
HOOC
SCH
3
H
Met-encefalina
A
B
Meperidina: anomalas previamente observadas, se explican
por la interaccin con la zona del receptor para la parte B,
se acompaa del efecto negativo del OH en ese anillo (Phe)

Sustituyentes: alilo, ciclopropilmetilo =
agonistas parciales o antagonistas sobre receptor .

Se explicara por la interaccin con zonas accesorias del receptor
que lo lleva a un cambio conformacional no productivo.
Grupo fenetilo: permitira interaccin en ambas zonas y
por ello da mejor potencia analgsica
Modelo de unin de agonistas
O
O
HO
N
CH
3
H
AGONISTA
AXIAL
O
O
HO
N
H
AGONISTA
AXIAL
Modelo de unin de antagonistas
O
O
HO
N
H
ECUATORIAL
O
O
HO
N
H
AXIAL
Conformacin "no productiva"
Conformacin productiva
Morfina
Frente Perspectiva
Naloxona
Confrmero N-R Ecuatorial
Menor barrera energtica
Confrmero N-R Axial
Mayor barrera energtica
Pptido Leu-encefalina
Superposicin
Superposicin
Superposicin
Superposicin