UNIVERSIDADNACIONAL FEDERICO VILLARREAL DR HERBERT ANGELES VILLANUEVA

Qu es Inflamacin?
Inflamacin
Respuesta

protectiva con el objetivo de eliminar la causa inicial de la injuria celular as como clulas necrticas y tejidos afectados por la injuria.

Est

ntimamente relacionada con los procesos de reparacin que incluye regeneracin de clulas parenquimatosas y cicatrizacin.
potencialmente dainas

La Inflamacin y la reparacin pueden ser

Inflamacin
Reaccin tisular de tejidos vivos a la injuria, es

predominantemente vascular y tiene como finalidad la curacin o reparacin del tejido lesionado. Su inicio es focal con cambios morfolgicos y bioqumicos, pero puede extenderse.

Inflamacin
Aguda - minutos a das
Caracterizado por fludos y protena. PMNs
EXUDADO

Crnica semanas a aos

Linfocitos y macrfagos

I. AGUDA - PMNs (Polimorfonucleares) I. CRONICA Clulas mononucleares

Los cinco signos cardinales locales de la inflamacin

Calor Rubor Tumor

Dolor
Limitacin

funcional

Los cinco signos cardinales locales de la inflamacin

Los componentes mayores de la inflamacin

responsables por los signos locales son:

Calor

- vasodilatacin Rubor - vasodilatacin Edema - permeabilidad vascular Dolor - liberacin de mediadore/pmns Prdida de la funcin - liberacin de mediadores/pmns

Inflamacin aguda
Inmediata

y temprana respuesta a la injuria para enviar mediadores de defensa del hospedero leucocitos y protenas plasmticas- al lugar de injuria. El punto? Conseguir los PMNs para el foco tan rpido como sea posible

Inflamacin aguda Componentes mayores

Vasodilatacin Permeabilidad endotelial

Extravasacin de PMNs

INFLAMACION AGUDA Componentes

Alteraciones en el calibre vascular. Incremento del

flujo sanguneo. Cambios estructurales en la microvasculatura, permite que las protenas plasmticas y los leucocitos dejen la circulacin. Emigracin de los leucocitos de la microcirculacin, su acumulacin en el foco de injuria.

Componentes de la respuesta inflamatoria

Estmulos para la Inflamacin Aguda

Infecciones y toxinas microbianas Trauma (heridas cortantes, penetrantes) Agentes fsicos y agentes qumicos (Quemaduras,

irradiacin; qumicos ambientales) Necrosis tisular (de cualquier causa) Cuerpos extraos (polvo, suturas, etc.) Reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad)

Mediadores de la respuesta inflamatoria

Cambios Vasculares
Cambios diseados

VARIABLES:
Presin hidrosttica

para maximizar el movimiento de protenas plasmticas y clulas circulantes hacia fuera de la circulacin y hacia el lugar de injuria o infeccin.

Presin onctica
Presin osmtica Flujo linftico

Cambios vasculares de flujo y calibre

Vasodilatacin, sigue a constriccin transitoria de

arteriolas, terminando en pocos segundos. Flujo sanguneo incrementado, causa del calor y rubor. Vasodilatacin, mediadores, histamina y oxido ntrico, sobre la musculatura lisa vascular.

Permeabilidad vascular incrementada

Prdida de protenas del

plasma reduce P onctica intravascular e incrementa la P onctica del fluido intersticial. P hidrosttica incrementada, provoca un marcado flujo de lquido y su acumulacin en tejido intersticial. Este incremento neto resulta en EDEMA.

Endotelio venular permeable

El intercambio

normal de fludo y la permeabilidad vascular son crticamente dependientes de un endotelio intacto.

CELULAS DE LA INFLAMACION

Neutrfilo Clula endotelial Monocito/macrfago Mastocito/basfilo Eosinfilo Plaqueta

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACION. Secuencia: En el lumen: marginacin, rodamiento, y adhesin

al endotelio. Endotelio activado permite unin a leucocitos. Transmigracin a travs del endotelio (diapedesis) Migracin en tejidos intersticiales hacia un estmulo quimiotctico.

Marginacin

Migracin leucocitaria en vasos sanguneos

En flujo venular sanguneo normal, los eritrocitos en columna

central axial. Enlentecimiento de flujo sanguneo provoca cambios en condiciones hemodinmicas

Leucocitos asumen posicin perifrica; MARGINACION. Leucocitos ruedan lentamente y se adhiere transitoriamente;

RODAMIENTO. Finalmente se detienen en algn punto y se adhieren frmemente.

Migracin leucocitaria en vasos sanguneos El endotelio, se cubre de leucocitos dando apariencia de PAVIMENTADO. Leucocitos insertan seudpodos en las uniones entre clulas endoteliales y asume posicin entre la clula endotelial y la membrana basal.

 Adhesin leucocitaria y

transmigracin, regulada por:

molculas de adhesin del

leucocito, de las superficies endoteliales, quimioatrayentes.

Los Receptores de adhesin

pertenecen a 4 familias moleculares:

Selectinas, Superfamilia

immunoglobulinas, Integrinas, Glicoprotenas tipo mucina.

Adhesin del neutrfilo y extravasacin

Molculas de adhesin

Quimiotaxis Locomocin orientada a travs de gradiente qumico.

Todos los granulocitos, monocitos y, en menor grado

linfocitos, responden a estmulos quimiotcticos con variada velocidad. Actan como quimioatrayentes.
Agentes exgenos. Productos bacterianos. Pptidos o

lpidos. Agentes endgenos: componentes del sistema de complemento, C5a; productos de la va de lipoxigenasa, leukotrieno B4 (LTB4 ); y citokinas, particularmente aquellas de la familia Quimiokinas (ej. IL-8).

Activacin leucocitaria
Resulta en incremento de Ca2+ citoslico y activacin de

enzimas tales como protein kinasa C y fosfolipasas A2 . Las respuestas funcionales que son inducidas en la activacin leucocitaria incluyen las siguientes:
Produccin de metabolitos de cido araquidnico. Degranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y

activacin del estallido oxidativo. Secrecin de citokinas, que amplifica y regula reacciones inflamatorias. Modulacin de molculas de adhesin de leucocitos.

Fagocitosis
La fagocitosis y la liberacin de enzimas por

neutrfilos y macrfagos son responsables de la eliminacin de agentes injuriantes Importantes beneficios de la acumulacin de leucocitos en el foco inflamatorio.

Fagocitosis

La fagocitosis comprende tres pasos secuenciales: Reconocimiento y adhesin Engullimiento Destruccin o degradacin.

 Reconocimiento y adherencia. Reconocimiento de partculas por receptores de la superficie leucocitaria. Eficiencia mejora si opsonizados por protenas especficas. Engullimiento. Durante engullimiento, pseudpodos rodean partcula creando

Fagocitosis

fagosoma, que se fusiona con la membrana de un grnulo lisosomal. Destruccin . Se da dentro de neutrfilos y macrfagos. La destruccin microbiana es mejorada por mecanismos dependientes de oxgeno.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION

Los mediadores se originan del plasma o de las

clulas (en grnulos intracelulares). Produccin es iniciada por productos microbianos o protenas del hospedero (complemento, kininas, etc) Realiza su actividad biolgica al ligarse a receptores especficos en las clulas blanco.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION

Aminas vasoactivas Proteasas plasmticas Complemento Kininas Sistema de la coagulacin Sistema Fibrinoltico Metabolitos del cido araquidnico Leukotrienos Factor Activador de plaquetas Citokinas Oxido Ntrico

Mediadores qumicos de la inflamacin

AMINAS VASOACTIVAS
HISTAMINA Ampliamente distribuda en los tejidos, (mastocitos, basfilos y

plaquetas). Es liberada de los grnulos en respuesta a:

Injuria fsica Reacciones inmunes Anafilotoxinas (C3a y C5a) Protenas liberadoras de histamina derivada de leucocitos Neuropeptidos (ej, sustancia P) Citokinas (IL-1, IL-8).

En humanos, produce: Dilatacin de arteriolas Incrementa la permeabilidad de venulas.

AMINAS VASOACTIVAS
SEROTONINA
(5-hidroxitriptamina), Acciones similares a la histamina.

En plaquetas, clulas enterocromafines. La liberacin de serotonina (e histamina) en plaquetas es estimulada cuando se agregan despus de contacto con colgeno, trombina, ADP, y complejos antgenoanticuerpo. Incrementa permeabilidad vascular

PROTEASAS PLASMATICAS
Una variedad de fenmenos en la respuesta

inflamatoria son mediadas por protenas plasmticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados: Sistema de complemento Sistema de kininas Sistema de Coagulacin

Factor XII Hageman es fuente de activacin de mediadores vasoactivos

Es activado al contacto con superficies de carga

negativa (MB, enzimas proteolticas, cuerpos extraos). Provoca:

Conversin de plasmingeno a plasmina Conversin de prekalikreina a kalikreina Activacin de la va alterna del complemento Activacin del sistema de coagulacin.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Sistema de protenas del plasma y superficies

celulares. Actividad biolgica de componentes del complemento:

Anafilotoxinas Incremento de permeabilidad vascular Contraccin de musculo liso Quimiotaxis Opsonizacin.

Molculas proinflamatorias
Lisis.

SISTEMA DE LAS KININAS

El Sistema de las kininas genera pptidos vasoactivos de protenas

plasmticas llamados kiningenos, por la accin de proteasas especficas llamadas kalikreinas. Regula mltiples procesos fisiolgicos (P.A, contraccin y relajacin msculo liso, migracin celular, activacin de clulas inflamatorias, etc). Gran capacidad de ampliar respuesta inflamatoria por estimulacin de clulas tisulares y clulas inflamatorias, para generar mediadores adicionales: Prostanoides, citokinas (FNT), oxido ntirico, etc. Bradikinina
Incrementa permeabilidad vascular, Contraccin de msculo liso, Dilatacin de vasos sanguneos. Dolor

SISTEMA DE LA COAGULACION
Dividido en dos vas que

convergen, culminando:

Activacin de trombina (Factor

IIa/Trombina a partir de protrombina/Factor II) Formacin de fibrina.

La trombina cumple importante

papel entre el sistema de la coagulacin e inflamacin.

SISTEMA DE LA COAGULACION
La trombina, inicia varias respuestas que inducen inflamacin. Incluye:
Movilizacin de P-selectina, Produccin de quimiokinas, Expresin de molculas de adhesin endotelial para

leucocitos (integrinas) Induccin de ciclooxigenasa-2 y Produccin de prostaglandinas Produccin de PAF y xido ntrico Cambios de forma endotelial.

METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS

Fosfolpidos y derivados de ac grasos liberados de

membranas plasmticas son metabolizadas en medidadores y reguladores homeostaticos por clulas inflamatorias y tejidos injuriados. Sintetizados por dos clases de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leukotrienos y lipoxinas).

METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO

Accin inflamatoria de eicosanoides

Accin

Metabolito

Vasoconstriccin Vasodilatacin Permeabilidad vascular incrementada Quimiotaxis, adhesin de leucocitos

Tromboxano A2 , leukotrienos C4 , D4 , E4 PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2 Leukotrienos C4 , D4 , E4 Leukotrieno B4 , HETE, lipoxinas

Factor activador de Plaquetas (PAF)

Mediador derivado de fosfolpidos de membrana celular. Estimula:

plaquetas neutrfilos monocitos/macrfagos clulas endoteliales Clulas musculares de msculo liso

Sus efectos son regulados por acetilhidrolasas inactivantes de PAF. Causa:

Agregacin plaquetaria Degranulacin de serotonina Vasoconstriccin, Broncoconstriccin, Expresin de molculas de adhesin Incrementa permeabilidad de microvasculatura.

 Grupo de protenas de bajo

CITOKINAS

peso molecular. Hormonas inflamatorias secretadas por clulas. Actan al ligarse a receptores especficos de membrana, el cual seala la va de segundo mensajero. Producen incremento o disminucin en la expresin de protenas de membrana, proliferacin y secrecin de efectores moleculares.

Linfokina (c. producida por linfocitos) Monokina (c. producida por monocitos Quimiokina (c. Con actividad quimiotctica) Interleukina (c. Producida por un leucocito y que acta sobre otros leucocitos) Citokinas pueden actuar sobre las clulas que las secretan (accin autocrina), sobre las clulas vecinas (accin paracrina), o sobre clulas distantes (accin endocrina).

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1TNF-alfa e IL-1.

Producidas

principalmente por macrfagos activados.

Secrecin de TNF e IL-1

puede ser estimulada por endotoxinas y otros productos microbianos, complejos inmune, injuria fsica, etc.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1 Acciones ms importantes en:

Endotelio, Leucocitos, fibroblastos Induccin de reacciones de fase aguda.

Fiebre Prdida de apetito Tendencia al sueo Liberacin de neutrfilos en la circulacin Liberacin de corticotropina y corticosteroides En caso de TNF: Efectos hemodinmicos de shock sptico-hipotensin, resistencia vascular disminuda, incremento de frecuencia cardaca, disminucin de pH sanguneo. Regula masa corporal (movilizacin de lpidos y protenas) y supresin de apetito. TNF contribuye a la prdida de peso y anorexia.

QUIMIOKINAS
Familia de protenas, quimioatrayentes para especficos

tipos de leucocitos. Casi 50 diferentes quimiokinas y 20 diferentes receptores. Generan gradiente quimiotctico al ligarse a proteoglicanos de MEC o superficies celulares Altas concentraciones de quimioquinas persisten en tejido injuriado.

OXIDO NITRICO (NO)

Mediador de la inflamacin. Gas soluble producido: clulas endoteliales, macrfagos algunas neuronas en el cerebro. Sintetizado a partir de L-arginina por la enzima oxido ntrico

sintetasa (NOS). Hay 3 tipos diferentes de NOS:

endotelial (eNOS), neuronal (nNOS), inducible (iNOS)

OXIDO NITRICO (NO)

Rol en: Componentes vasculares (vasodilatacin) Componente celular; reduce la agregacin plaquetaria y adhesin. La produccin de NO es un mecanismo endgeno compensatorio

que reduce la respuesta inflamatoria. El NO y sus derivados son microbicidas, de tal modo que es un mediador de las defensas del hospedero contra infecciones.

CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS

Los neutrfilos y monocitos contienen grnulos

lisosomales, que al ser liberados contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los neutrfilos tienen dos principales tipos de grnulos.
G. especficos (secundarios) contienen lisosima, colagenasa,

gelatinasa, lactoferrina, activador de plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. G. azurfilos (primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisosima, defensinas), hidrolasas cidas, y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecficas, proteinasa)

CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS Grnulos especficos

Lactoferrina Lisosima Fosfatasa alcalina Colagenasa tipo IV Molculas de adhesin leucocitaria Activadores de plasmingeno Fosfolipasa A2 Mieloperoxidasa Lisosima. Factores Bactericidas Proteinas catinicas Hidrolasas cidas Elastasa Colagenasa inespecfica Defensinas Catepsina G Fosfolipasa A2

Grnulos Azurfilos

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO

Formas de oxgeno reactivo, liberados

extracelularmente de los leucocitos por exposicin a microbios, quimiokinas, complejos inmunes, etc.
Anin Superxido (O2)

Perxido de hidrgeno (H2 O2 )

Radical hidroxilo (OH).

Su produccin es dependiente de la activacin del

sistema oxidativo.

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO

Funcin principal: Destruir microbios fagocitados. Acciones: Dao celular endotelial con permeabilidad vascular incrementada. Inactivacin de antiproteasa, tal como 1 -antitripsina. Ello conlleva a actividad de proteasa sin oposicin con incrementada destruccin de matriz extracelular. Injuria a otros tipos de clulas (clulas parenquimales y hemticas). La liberacin de estos mediadores en niveles altos puede ser daino

para el tejido que los sustenta.

Mediadores de la matriz extracelular

SPARC (Proteina acdica secretada rica en cisteina) modula actividad

de factor de crecimiento. Trombospondina. Agregacin plaquetaria, adhesin y quimiotaxis de PMN. Tenascina C, X, y R protenas antiadhesivas. Sindecano. Implicadas en coagulacin, sealizacin de factor de crecimiento, adhesion celular a MEC. Osteopontina , media interacciones de MEC, quimiotactico, antiinflamatorio y de regulacin del macrfago

EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA

La Inflamacin aguda

puede evolucionar a:
Resolucin completa. Cicatrizacin (fibrosis) Absceso

Linfadenitis
Inflamacin persistente

PATRONES DE INFLAMACION AGUDA

Inflamacin serosa
Prdida salina con escasa conversin de fibringeno a fibrina, desde sangre o clulas mesoteliales que tapizan cavidades. Colecciones en cavidades pleural, peritoneal, y pericrdica, espacios articulares, o diseminacin en tejido subcutneo o fascias.

Inflamacin aguda fibrinosa

Exudado con fibrina (material amorfo eosinoflico)

debido a:
Dao vascular que permite pasaje de fibrina Estmulos procoagulantes en el intersticio.

Caracterstica en inflamacin de superficies

mesoteliales.

Inflamacin aguda fibrinosa

Inflamacin supurativa Purulenta (rica en

PMN, pus) Pus: microorganismos con necrosis licuefactiva de tejidos y neutrfilos. Ej. Apendicitis aguda.

Inflamacin supurativa

Inflamacin Hemorrgica y Catarral

Hemorrgica Reaccin fibrinosa con dao de pequeos vasos sanguneos, permitiendo salida de eritrocitos a espacio extravascular.

Ej. anthrax, neumona por influenza.

Catarral Algunas reacciones alrgicas e infecciones de mucosas con marcada produccin de moco

Ej. Resfro comn, rinitis alrgica.

Ulcera

Es un defecto local, o excavacin de la superficie de un rgano o

tejido que es producido por la eliminacin de tejido inflamatorio necrosado.