TERAPIA BIOLOGICA

DRA GORDILLO

CITOCINAS
Son glucoproteinas solubles de bajo peso molecular (80kd) Median interacciones complejas entre celulas linfoides, inflamatorias y hemapoyeticas. Regulan la transcripcion de varios genes mediante segundas seales. Se agrupan en familias como:
Interleucinas Interferones Factores de necrosis tumoral

Hematopoyetinas y quimiocinas

CITOCINAS

FUNCIONES: Diferenciacion y maduracion del sistema inmunitario

Comunicacin entre clulas del sistema inmunitario

Efectoras directas en algunos casos

CITOCINAS
Citoquina inflamatoria

Receptor de citoquina

Seal inflamatori a

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916

Receptor soluble

CITOCINAS: Neutralizacion
Anticuerpo monoclonal

No hay seal inflamatoria

Citoquinas: Bloqueo de Receptor

Recept or antago nista

Anticuerpo monoclonal

No hay seal inflamatoria

Citoquinas antiinflamatorias

Citoquinas antiinflamatorias

Supresion de seal inflamatoria

TERAPIA BIOLOGICA

Dada por cualquier farmaco obtenido de organismos vivos: humanos, bacterias, virus

INHIBIDORES DE FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

ADALIMUMAB: anticuerpo monoclonal humanizado , contra TNF a CERTOLIZUMAB: fragmento de Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado ETANERCEPT: proteina de fusion soluble humanizada recombinante del receptor IgG1 del TNF-a tipo II GOLILUMAB: anticuerpo nonoclonal humano INFLIXIMAB: anticuerpo monoclonal quimerico murino humano.

OTROS
ANAKINRRA: Antagonista del receptor de interleuquina 1 humano recombinante. ABATACEPT: proteina de fusion de inmunoglobulina el dominio extracelular del CTLA4 que inhibe selectivamente la coestimulacion del linfocito T RITUXIMAB: anticuerpo nonoclonal quimerico anti CD20 que depleta las cel ulas B TOCILIZUMAB: antincuerpo humanizado monoclonal contra el receptos de interleuquina 6.

Factor de necrosis tumoral alfa

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

Generada y expresada por distintas clulas inmunes : macrfagos, linfocitos, mastocitos, clulas del endotelio, miocitos cardiacos, fibroblastos y tejido neuronal Media actividades inflamatorias e inmunorreguladoras

Se produce en gran cantidad en respuesta a productos bacterianos

Se acompaa de la accin de IL-1 e IL-6

ACCIONES DE TNF ALFA

En el hipotalamo:
Estimula la liberacion de CRH Supresion del apetito Fiebre

En el higado
Se incrementa la produccin de reactantes de fase aguda Acta sobre el receptor de insulina produciendo resistencia a esta .

Estimula la fagocitosis en los macrfagos Su incremento local produce signos de inflamacin Altas concentraciones produce shock

Poca concentracion sostenida produce sd consuntivo en pacientes con cancer.

Estructura de anticuerpos

Neurologia.2011; 26 :301-6 - vol.26 nm 05

A monoclonal murino

B monoclonal quimerico, en el que las regiones variables son de origen murino siendo humano el resto de las cadenas

C monoclonal humanizado, solo incluye los segmentos hipervariables de origen murino

D monoclonal humano

INFLIXIMAB

INFLIXIMAB

Es un anticuerpo monoclonal quimerico . Se acopla al TNF ALFA soluble celular y al de la membrana

El TNF ALFA de membrana acoplado puede mediar la apoptosis. La region variable murino puede llevar a la produccion de anticuerpos humanos anti-raton, limitando su efecto.

ETANERCEPT

ETANERCEPT
Es una protena de fusin dimrica: ( protena creada por unin de 2 genes que originalmente codificaban para 2 protenas separadas). Consiste en 2 dominios extracelulares de 75 kd del receptos TNF, unida a la fraccin constante de una IgG1 humana y esta ultima le ayuda a mantenerse en circulacin. Por inhibicin competitiva previene la unin del TNF al receptor de membrana.

ADALIMUMAB

ADALIMUMAB

Es una IgG1 completamente humana se acopla al TNF alfa soluble y transmembrana con gran afinida Previene su union al receptor, Tiene efectos en la induccion de apoptosis y lisis celular.

GOLIMUMAB

Es otra IgG1 monoclonal totalmente humana Se une y neutraliza las formas solubles y transmembrana del TNF alfa

Interleuquina 1

Interleuquina 1

induce la expresion de genes proinflamatorios Inicia y sostiene la expresion de la COX 2 y la sintasa inducible de oxido nitrico. Aumenta la expresion de moleculas de adhesion ICAM-1 en las superficies de endotelios promoviendo infiltracion de celulas proinflamatorias al intravascular. Estimula la resorcion osea y degradacion del cartilago.

 Efectos: Sistemicos: fiebre, anorexia, hipotension, CRH, liberacion de reactantes de fase aguda granulocitosis y tromocitosis.

ANAKINRRA

Forma sintetica del antagonista del receptor de IL 1 humano

Se encarga de contraregular los efectos de la IL-1 al competir por el mismo receptor celular.

RITUXIMAB

Es un anticuerpo monoclonal quimerico contra la proteina CD 20, que se encuentra primariamente en la superficie de las celulas B

Esta union produce destruccion de la celula que lleva el CD 20 comprometiendo en la practica 60-70% de las celulas B

Interleuquina 6 IL6

La IL6 es una citoquina pleiotropica proinflamatoria producida por varias celulas incluidas los linfocitos, monocitos, y fibroblastos

La IL6 e la articulacion perpetua la inflamacion cronica y la autoinmunidad activando neutrofilos y linfocitos T y B y osteoclastos.

Activacion de la celula por IL6

TOCILIZUMAB

Anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de iL6 solulble o transmembrana

Estructura del tocilizumab

Inhibicion de la activacion por tocilizumab

abatacept

Es una proteina de fusion compuesta de una inmunoglobulina fusionada al dominio extracelular de CTLA-4 una molecula capaz de lbloquear la union a la proteina B7 (B7-CD28) al linfocito T.

Celula presentado ra de antigeno

Proteina de fusion

Inhibicion de la coestimulacion

N Engl J Med 2006;355:704-712

CONCLUSIONES

Los anticuerpos monoclonales son una herramienta terapeutica poderosa Su alta especificidad permite abordar blancos precisos que pueden determinar cambios celulares variados.

El empleo de anticuerpos humanizados y humanos ha mejorad la tolerancia clnica.

El diseo de nuevos fragmentos abren un gran abanico de aplicaciones medicas.

gracias