Analisis de Las Formulas de Aplicacion en Procesos de Limpieza

III Jornada de Validacin en Venezuela
Anlisis cientfico de las formulas de aplicacin en validacin de procesos de limpieza y sanitizacin
CARACAS, VENZUELA
QFB Martha E. Hirata Polanco Gerente tcnico Terra Farma S. A. de C.V. mhirata@terrafarma.com.mx
Definiciones de Importancia
Limpieza:
Sanitizacin:
Remocin hasta lmites aceptables, de las partculas no viables contenidas en las superficies internas o externas de los equipos y/o de las reas de trabajo.
Remocin hasta lmites aceptables, de las partculas viables contenidas en las superficies internas o externas de los equipos y/o de las reas de trabajo, posterior a la realizacin de la limpieza.
2
Documento propiedad de su autor, prohibida su reproduccin por cualquier medio, para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito
Qu es un Contaminante? Un contaminante puede estar definido tanto por la deteccin de una sustancia extraa" y la concentracin de esa sustancia en el medicamento. Con mtodos analticos de avanzada tecnologa se logran medir "contaminantes" a niveles muy bajos. El lmite de deteccin y el lmite de cuantificacin estn ms reducidos a medida que las nuevas tcnicas y tecnologas son implementadas. Por lo tanto, sera una historia sin final el requerir que ningn "contaminante" est presente en medicamentos o comida.
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Disolucin:
Descomposicin de las partculas (soluto) mediante la accin de un agente en estado lquido (disolvente) que es afn a ellas, formando inicialmente una mezcla y terminando con la incorporacin fsica del soluto en el disolvente.
Remocin qumica:
Accin y efecto de retirar mediante interacciones de tipo qumico entre los agentes disolvente y los solutos.
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Validacin de Limpieza:
Es la evidencia documentada, de que un procedimiento de limpieza aprobado para las reas y equipos usados en la fabricacin de medicamentos, reduce a un nivel aceptable los residuos (agentes de limpieza y sanitizacin y producto procesado).
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Diferencia entre limpieza y sanitizacin
Limpieza
La eficiencia de la limpieza est en funcin de: Procedimiento
Agente limpiador
Calidad del agua Variables de proceso como concentracin, temperatura, tiempo y accin mecnica. Tipo de suciedad Operador ejecutando manual, etc. un procedimiento
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Sanitizacin
La eficiencia de la sanitizacin est en funcin de:
Procedimiento Agente sanitizante Cantidad y tipo de contaminacin

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Diferencias Limpieza: Enfocado a residuos y partculas no Sanitizacin: Enfocado a residuos y partculas viables. Similitudes Control y contencin as como la prevencin contaminacin cruzada. de viables.
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EQUIPO PERSONAL REAS
CONTAMINACION
PROCESO SISTEMAS UTENSILIOS

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Tipos de Limpieza

Mnima o menor. Normal o mayor. Exhaustiva.
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Tipos de Limpieza
La empresa debe definir claramente a travs de procedimientos cuando realizar una u otra.
Debe considerar si los equipos son muti-usos, y los tipos de productos que ah elabora.
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Enfoque del Proceso de Validacin

Definicin
Prueba documentada de que un Procedimiento de Limpieza aprobado proporcionar equipos adecuados para la elaboracin de medicamentos.
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Asegura que se empleen Procedimientos de
Limpieza y descontaminacin eficaces, ya que la

limpieza incorrecta de los equipos constituye una fuente comn de contaminacin que puede afectar la seguridad, eficacia y calidad del Lote a manufacturar.
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Prueba que un Proceso especfico de Limpieza puede limpiar consistentemente (por debajo del Lmite de Aceptabilidad predeterminado (AQL), asegurando que los contaminantes no afectan adversamente el Producto, ni del prximo Producto a ser manufacturado.
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Es requerida:

Para toda superficie que entra en contacto con el Producto. Despus de cambio de Producto. Entre Lotes en campaa. Para Bracketing Products. Durante la re-evaluacin peridica. Revalidaciones.
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Los mtodos de limpieza adecuados y los materiales dependern de la naturaleza del producto.
Se valida a intervalos entre el uso del Equipo y su
Limpieza, as como entre sta y la reutilizacin del mismo.
Considerar las partes que no entran en contacto directo con el Producto.
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La validacin de limpieza incluye:

La Identificacin y Caracterizacin de Residuos de:

Principio Activo Excipientes Preservantes Agentes de Limpieza Productos de degradacin Residuos de descomposicin Lubricantes, material incidental Materiales transportados por el aire Microorganismos (Bacterias, mohos y pirgenos)
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La validacin de limpieza requiere:
Seleccionar y validar:
Procedimientos de Limpieza Mtodos de Muestreo Mtodos Analticos (para determinar Residuos) Seleccionar Criterios para calcular el Lmite Aceptable de Residuo (AQL) Instrucciones Operacionales
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Pasos de la Validacin de limpieza
Equipo/Sistema a limpiar
Definir Contaminantes
Anlisis de Riesgo
Tipo de Limpieza
Control y Monitoreo de Parmetros
Plan de Validacin de Limpieza
Protocolo y Ejecucin
Reporte de Validacin de Limpieza
Desarrollo del Ciclo de Limpieza

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Centrado en confirmar la efectividad de los Procedimientos de Limpieza.

Evaluar
cada situacin de acuerdo con sus mritos (contaminantes objetables).
Comprobar
la reproducibilidad y la consistencia del Proceso (Datos que apoyen la conclusin).
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Reducir la oportunidad de arrastre (carryover), a travs del diseo efectivo de los Procesos de Limpieza. Reducir el riesgo, si existe arrastre (residuos). Reducir el uso de diferentes Mtodos de Limpieza y Procedimientos -Agrupacin, CIP (Cleaning In Place).
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Listado de productos que pasan por el tren de equipos
Serie de piezas individuales de Equipos unidas para un Proceso dado.

Ej.
Conectores, reactores, vlvulas, bombas, etc., configuradas para producir un Producto especfico o intermedio en un Proceso por Lotes.
Pueden ser limpiadas individualmente o como un Tren de Proceso.
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Listado de productos que pasan por el tren de equipos

1.
Sustancias con los mismos Procedimientos de Limpieza.
2.
Sustancias con una dosis teraputica muy baja, as como dosis diaria bajas y/o tamaos de lote bajos (y lo opuesto). Sustancias con dosis teraputicas muy bajas (y lo opuesto).
Sustancias substancias no txicas. Sustancias con alta solubilidad (y lo opuesto).
3.
4. 5.
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Matrices de Actividades

Evaluacin y seleccin del Producto Evaluacin Ciclos y Agentes de Limpieza Evaluacin del Equipo y Puntos de Muestreo Establecimiento del Mtodo de Muestreo Mtodo de Recuperacin de Residuos Determinacin de Lmites de Residuos Estudio de Validacin y documentacin de resultados
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Evaluar y clasificar residuos, sustratos; Requerimientos de Limpieza Evaluar el Diseo del Equipo, Mtodos de Limpieza, tiempo y restricciones Definir viabilidad de la Limpieza y Grupos de Procesos Estrategia del Proceso, Desarrollo y Plan de Muestreo
Revisin de resultados histricos, asignar residuos a los Grupos de Proceso
Probar y verificar las Tareas de los Grupos de Limpieza
Evaluar y calcular los Lmites de Residuos y Criterios de Aceptacin
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Seleccionar y justificar indicadores para cada Grupo de Proceso de Limpieza
Definir Parmetros del Proceso: Temperatura, Tiempo, Mtodos Procedimientos de Limpieza, Programas de Procesos
Desarrollo y Mtodos Analticos validados Mtodos de Muestreo, Localizaciones, Recobro
Protocolo para cada Proceso Ejecucin, Anlisis, Documentacin, Aprobacin

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Conceptualizacin del peor de los casos
Condicin, o conjunto de condiciones, ms desfavorable que abarcan lmites mximos y mnimos as como las circunstancias que plantean mayores posibilidades de fallos en comparacin con las condiciones idneas. Se reta el Proceso para demostrar que el residuo retado puede recuperarse en una cantidad suficiente o puede ser removido al nivel requerido.
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Conceptualizacin del peor de los casos
Su seleccin debe basarse en una combinacin de: Potencia Toxicidad Solubilidad Estabilidad Dificultad de Limpieza
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Procedimiento de muestreo
El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se demuestre su efectividad mediante la validacin de este. La validacin en general tiene como propsito establecer evidencia documental de que un proceso especifico cumple consistentemente con los objetivos para los que fue diseado. En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por cualquier fuente ya sea qumica o microbiolgica. A su vez esta evidencia documental contempla un mtodo de muestreo efectivo, una adecuada frecuencia de muestreo, un mtodo analtico apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptacin. Una vez validado se establece un sistema de control rutinario
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Procedimiento de muestreo
Se pueden utilizar tres mtodos de muestreo para determinar el nivel de contaminacin del equipo de produccin. Es importante considerar las ventajas de todos los mtodos y utilizarlos cuando sea ms apropiado, ya sea para estudios de validacin o en controles dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El mtodo de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la validacin de la limpieza. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie. Las muestras son tomadas al azar en un rea definida que est en contacto con el producto. Los hisopos utilizados para este fin deben tener la caracterstica de estar preparados con materiales inertes que no generen interferencias.
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Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo?
Muestreo por enjuague.

Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el rea de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe determinarse la cantidad de residuos de un compuesto especfico, no es aceptable realizar un anlisis de rutina de acuerdo a la calidad de agua empleada. En mltiples casos, el diseo de los equipos dificulta la recoleccin de este tipo de muestras.
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Muestreo por placebo
Utilizado principalmente para demostrar la falta de remanentes al prximo Producto.

Detecta
residuos en Equipos a travs del Proceso del Lote de Placebo subsiguiente al Proceso de Limpieza.
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Muestreo por placebo
Apropiado para:
Residuos
Agentes Pruebas
Activos
de Limpieza Microbianas y de Particulados
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Muestreo por placebos
Tomar en consideracin que:

El
Placebo debe imitar los atributos del Producto. caractersticas del Equipo tambin impactan la seleccin del tamao del Lote de Placebo.
Las
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Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo? Muestreo por placebos
Ventajas:
El Placebo contacta la misma superficie que el Producto. Aplicable a superficies difciles de alcanzar. No requiere pasos adicionales de Muestreo.
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Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo? Muestreo por placebos
Limitaciones: Dificultad para determinar la recuperacin (los contaminantes pueden no estar igualmente distribuidos en el Placebo). Baja especificidad analtica e inhibicin de detectabilidad. Toma ms tiempo y costos porque los equipos deben ser limpiados despus que corre el Placebo.
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Objetivo:
Definir la cantidad de residuo proveniente o derivado del proceso de limpieza que puede estar presente en el prximo producto a fabricar sin que este represente un riesgo. FDA no establece criterios de aceptacin. Los lmites deben estar cientficamente justificados. Los lmites deben ser lgicos, prcticos, alcanzables y verificables.
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Establecimiento de los criterios de aceptacin
FDA no intenta establecer criterios de aceptacin o mtodos para determinar si un proceso de limpieza esta validado.
El objetivo de FDA es asegurar que la base bajo la cual se establecieron los criterios de aceptacin esta justificada cientficamente.
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Clculo de Lmites de Aceptacin Para Residuos Criterio por Dosis* El factor de seguridad usado para determinar el residuo admisible del producto es tpicamente 1/1000 de la dosis teraputica mnima por unidad. El "criterio" por "dosis" de 0.001 contiene 3 factores: El primer factor es que los los productos farmacuticos son a menudo considerados no-activos a 0.1 de las dosis normalmente prescritas. El segundo es un factor de seguridad. La tercera parte es que el programa de validacin de limpieza debera ser robusto, otro factor de seguridad
*Fundamento presentado en abril de 1993 en la revista "Pharmaceutical Technology" en un artculo escrito por Fourman y Mullen de "Eli Lilly y Company" titulado: "Determinando Lmites De Aceptacin para la Validacin De Limpieza en Operaciones Farmacuticas De Manufactura", ("Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations").
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Cont.: Criterio por Dosis
En el tratamiento matemtico presentado aqu dos productos se consideran, el producto A cuya limpieza est siendo evaluada y del producto B que debe ser manufacturado en el equipo limpio. Esto aplica para un tren de equipo. La siguiente ecuacin se usa para normalizar la dosis teraputica mnima (mg) de la unidad para una persona adulta de 70kg
Equation 1 : LTUD70 A LTUD A m g kg 70 kg

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Establecimiento de los criterios de aceptacin Cont.: Criterio por Dosis Calcula el residuo mximo admisible (MARA) de IFA (del producto A) como sigue
Equation 2 : Normalized LTUD70 MARA SF (1000)
Es de suma importancia ser consciente de que los clculos arriba presentados estn diseados para adultos normales. En caso de productos peditricos y geritricos estos clculos deben ser modificados respectivamente.
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Cont.: Criterio por Dosis

Calcula la concentracin mxima de residuo (MCRB) de API (del producto A ) permitida en el B del producto usando la Ecuacin 3, debajo:
MARA (mg) MCR A B MTUD B (g)

Donde: "MARA" = Residuo Mximo Admisible del Producto A (mg de API). MTUDB = en la dosis teraputica mxima por unidad del producto B (g).
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Cont.: Criterio por Dosis

Calcula la concentracin mxima de residuo en superficie de (MSCRA), API del producto A, en el rea de superficie de contacto del equipo, usando la Ecuacin 4, debajo:
MCR A B (mg/g) BS B (g) MSCR A 2 SA (in )

Donde: MCRA B = La concentracin mxima de residuo del IFA (del producto A) permitido en el producto B. BSB = El tamao terico de lote del producto B (g). SA = El rea de contacto del producto en la superficie del equipo en inch2 (o cm2).
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Muestra de Enjuague En el caso que un enjuague es tomado; Entonces, los clculos son muy similares excepto que un volumen conocido de solvente de enjuague es usado: En este caso multiplicamos el MSCRTrdl por el SA de la pieza del equipo para obtener la cantidad de total de residuo (TAR) que podemos tolerar en el rea de la superficie de contacto.
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Limites de aceptacin cuando de a es permitido en b?
No
se permitir ms de 10 mg del producto A por cada Kg del producto B. Independiente del tamao o la dosis de A. Por producto NMR = R * S * AM AET Donde: NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote ms pequeo del producto B Kg AET= rea superficial de los equipos en comn entre A y B cm2 AM= rea muestreada en cm2
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Criterio de Partes por Milln El estndar antiguo de la industria fue no ms de 10ppm de cualquier producto aparecer en otro producto.
La referencia para esta cantidad mxima de ppm en el siguiente producto estaba indicada en el artculo de Mullen y Fourman de 1993. El concepto de usar 10-ppm como el mximo admisible tiene sus races en las reglas de artculos alimenticios, las cules manifiestan que ciertos niveles de substancias peligrosas son consideradas aceptables en tejidos animales y aves de corral que se introducen en la cadena alimenticia humana.
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Cont.: Criterio de Partes por Milln Sin embargo, esta referencia fue actualizada en 1996 cuando el Congreso de EUA pas el "Acta De Proteccin De la Calidad De la Comida" {"Food Quality Protection Act" (FQPA)}. La FQPA de 1996 enmend la Federal Insecticide, Fungicide," and "Rodenticide Act and the Federal Food , Drug, and Cosmetic Act". Estas enmiendas fundamentalmente cambiaron la forma en que la EPA regula los pesticidas.
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Cont.: Criterio de Partes por Milln
Los requisitos incluyeron un estndar nuevo de seguridad La Certeza Razonable de Ningn Dao - que se aplic para todos los pesticidas usados en alimentos.
La FQPA requiere que la EPA agregue tanto como un factor de seguridad de 10 veces cuando establece lmites para la exposicin a pesticidas. En 1993 era aceptable usar el criterio de "no ms de 10 ppm en el siguiente producto"
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Establecimiento de los criterios de aceptacin Cont.: Criterio de Partes por Milln Si seguimos las pautas de FQPA; entonces, 1 ppm debera ser usado en lugar de 10 ppm. Para evitar la incertidumbre de usar un valor sin fundamento valido, es mejor usar una de las frmulas recomendadas disponibles en la literatura.
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El
factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la forma farmacutica FORMA FARMACUTICA FACTOR DE SEGURIDAD Sustancias en fase de desarrollo 1/100,000 a 1/10,000 Productos Intravenosos 1/10,000 a 1/5,000 Productos Oftlmicos 1/5,000 Productos Orales 1/1,000 Productos Tpicos 1/100 a 1/10
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Cuando aplicar criterio de aceptacin visual
Criterio Visual: Este criterio se basa en la consideracin que a niveles mayores a 100 mg en un rea de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa que producto siga en la fabricacin, ni su dosis, solo se estima el valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos es visible en el equipo despus de que un proceso de limpieza ha sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean visibles.
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Estructura del protocolo de validacin

Objetivo Descripcin Responsabilidades, Procedimientos de Validacin de Limpieza Criterios de Aceptacin Documentacin (Formato y Aprobacin) Modificaciones, Control de Cambio y Revalidacin ndice de Anexos
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A. Propsito:
Intencin B. Alcance: Equipo a ser limpiado / Descripcin del proceso C. Responsabilidades: Personal envuelto; Listado de sus tareas en la ejecucin del Protocolo
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D. Establecer:
Descripcin del Producto a ser retado Precauciones de seguridad Nmero de corridas a efectuarse Describir el Equipo a limpiar, incluir fotos e indicar clculo del rea de superficie del mismo. Pruebas Qumicas
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E. Procedimientos -Mtodos de Limpieza: Especificar cuntas veces los Procedimientos deben ser exitosamente repetidos antes de que el Equipo sea considerado validamente limpio. Nmero de Muestras a tomar, cmo deben tomarse, ubicacin del muestreo, Volumen del enjuague (L), material del contenedor, etc.
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F. Estrategias: Periodo de retencin (holding time) del Equipo a ser limpiado / del Equipo ya limpiado Referencias Equipos para monitoreo de las Pruebas (calibracin)
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G. Criterios de Aceptacin: Lmites qumicos Lmites microbiolgicos
Observaciones y Pruebas Reporte de Desviaciones
Incluir:
Plan de Contingencia
Verificacin de Adiestramientos
Copias de los Procedimientos
Escritos
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Aprobado por Control de Calidad o Aseguramiento de Calidad. Abarca: 1. Complejidad y diseo de los Equipos 2. Adiestramiento a los Operadores 3. Desmontaje del Equipo 4. Pre-Limpieza 5. Agentes de Limpieza, concentracin, volumen de la solucin, calidad del agua 6. Tiempo y temperatura 7. Tipo de flujo, presin y enjuague
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Debe incluir consideraciones para Limpieza: 1. Automtica, Manual o combinacin Tiempo, temperatura, duracin del cepillado (brushing) 2. Ultrasonido Tiempo, temperatura, ajuste (setting) alto, mediano, bajo . 3. Detergente, Detergente con enzimas Tiempo, temperatura, concentracin, ciclo lmite (replenishing). 4. Pasos de Enjuagues intermedios Tiempo, temperatura, especificaciones particulares de la calidad del agua.
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Debe especificar:
-Producto a ser analizado -Lmites -Mtodos Analticos -Swap a ser utilizado -Tcnicas de Muestreo -Cantidad y Tipo de Solvente -Manejo de las Muestras -Preparacin de las Muestras -Procedimientos de Limpieza -Adiestramiento al Personal -Agentes de Limpieza -PNOs a seguir -Calidad del Agua -Diagrama con Puntos de Muestreo y reas Crticas -Criterios de Aceptacin -Manejo de Desviaciones -Investigacin de Desviaciones y Fallas -Campaa o Nmero de Lotes
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Documentacin Todo el trabajo de Validacin debe ser ejecutado como se define en el Protocolo aprobado. Toda la documentacin debe completarse concurrentemente con la ejecucin y archivarse en el Expediente de Validacin. El Equipo de Validacin y QA deben revisar el Resumen del Reporte. La aprobacin debe documentarse.
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Apndices:
Clculos
1. 2. 3. 4. 5.
Anexos:
Revisin al PNO Lista de Dibujos Resumen de los Resultados de las Pruebas Revisin de las Discrepancia en la Validacin Hojas de registros (ID, localizacin, muestreado por da)
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Establecimiento de conclusiones
Debe haber un informe Final de la Validacin que establezca si el Proceso de Limpieza ha sido validado exitosamente. El resultado final debe estar expresado, tal como Se cumplieron todos los Criterios de Aceptacin.
Especificar todas las actividades desarrolladas en la Validacin.

Comentar todos y cada uno de los resultados obtenidos en cada una de las Pruebas establecidas y describir, en caso necesario las acciones emprendidas para corregir las desviaciones detectadas.
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Criterios para la revalidacin
Definicin de revalidacin:
Repeticin de la Validacin para garantizar que los cambios en el Proceso o Equipo (introducidos de conformidad con los Procedimientos de Control de Cambios) no afectan negativamente las caractersticas del Proceso ni a la Calidad del Producto.
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Criterios para la revalidacin
Razones para Revalidar:

Cambios en el Proceso de Limpieza. Cambios en el Diseo de Producto que afectan el Proceso. Tendencias negativas en Indicadores de Calidad (Impurezas/Picos extraos). Transferencia de Procesos de una instalacin a otra.
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Criterios para la revalidacin Requiere de evaluacin documentada, que incluya:

Resultados histricos a partir de Indicadores de Calidad. Cambios en los Productos. Cambios en el Proceso. Cambios en el requerimiento externo (Regulaciones / Normas).
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Referencias Bibliogrficas
NOM-059-SSA1-1993, Buenas Prcticas de Fabricacin para establecimientos de la industria qumico farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos, 31 de julio de 1998. PROYECTO de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-059-SSA1-2004, Buenas prcticas de fabricacin para establecimientos de la industria qumico farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos (modifica a la NOM-059-SSA1-1993, publicada el 31 de julio de 1998). CFR 21 PARTE 210 Y 211 Martinez Elizabeth. Validacin de procesos de limpieza. Memorias curso Venezuela 2006. Rodriguez Walter. Validacin de procesos de limpieza. Memorias curso Mxico, 2007. Pea Jose. Validacin de procesos de limpieza. Memorias curso Mxico 2007. Martinez Jose. Validacin de procesos de limpieza. Memorias curso Per 2005. ISPE. Memorias de su Convencin Anual 2005, Phoenix, 2005. ISPE. Iniciativa Risk-Based Qualification for the 21 Century. Marzo 2005. ISO 14971. Administracin del riesgo. 2000. ICH. Quality Risk Management Q9. Noviembre 2005. www.fda.gov www.who.int www.ispe.org www.ich.org 67
Referencias Bibliogrficas
FDA. Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulation. Draft publicado en septiembre del 2004 ICH Q 8. Pharmaceutical Development. Noviembre 2005 Zayas Luis. Validacin de procesos de limpieza. Curso Mxico, 2005.
68
Gracias por su atencin.
69

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Procedimiento Agente sanitizante Cantidad y tipo de contaminacin

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Mnima o menor. Normal o mayor. Exhaustiva.

Enfoque del Proceso de Validacin

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Asegura que se empleen Procedimientos de

Limpieza y descontaminacin eficaces, ya que la

Enfoque del Proceso de Validacin

Enfoque del Proceso de Validacin

Enfoque del Proceso de Validacin

Se valida a intervalos entre el uso del Equipo y su

Limpieza, as como entre sta y la reutilizacin del mismo.

Considerar las partes que no entran en contacto directo con el Producto.

Enfoque del Proceso de Validacin

La validacin de limpieza incluye:

Enfoque del Proceso de Validacin

La validacin de limpieza requiere:

Enfoque del Proceso de Validacin

Control y Monitoreo de Parmetros

Plan de Validacin de Limpieza

Reporte de Validacin de Limpieza

Desarrollo del Ciclo de Limpieza

Enfoque del Proceso de Validacin

Centrado en confirmar la efectividad de los Procedimientos de Limpieza.

cada situacin de acuerdo con sus mritos (contaminantes objetables).

la reproducibilidad y la consistencia del Proceso (Datos que apoyen la conclusin).

Enfoque del Proceso de Validacin

Listado de productos que pasan por el tren de equipos

Serie de piezas individuales de Equipos unidas para un Proceso dado.

Pueden ser limpiadas individualmente o como un Tren de Proceso.

Listado de productos que pasan por el tren de equipos

Sustancias con los mismos Procedimientos de Limpieza.

Revisin de resultados histricos, asignar residuos a los Grupos de Proceso

Probar y verificar las Tareas de los Grupos de Limpieza

Evaluar y calcular los Lmites de Residuos y Criterios de Aceptacin

Desarrollo y Mtodos Analticos validados Mtodos de Muestreo, Localizaciones, Recobro

Protocolo para cada Proceso Ejecucin, Anlisis, Documentacin, Aprobacin

Conceptualizacin del peor de los casos

Conceptualizacin del peor de los casos

Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo?

Muestreo por enjuague.

Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo?

Muestreo por placebo

Utilizado principalmente para demostrar la falta de remanentes al prximo Producto.

Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo?

Muestreo por placebo

de Limpieza Microbianas y de Particulados

Muestreo por arrastre de superficie, enjuague, placebos, cupones?Cuando elegirlo?

Muestreo por placebos

Tomar en consideracin que:

Establecimiento de los criterios de aceptacin Objetivo:

Establecimiento de los criterios de aceptacin

Establecimiento de los criterios de aceptacin

Cont.: Criterio por Dosis

Equation 1 : LTUD70 A LTUD A m g kg 70 kg

Equation 2 : Normalized LTUD70 MARA SF (1000)

Establecimiento de los criterios de aceptacin

Cont.: Criterio por Dosis