Medicamentos

Cmo alcanzan su sitio de accin?

I. Vas de administracin II. Transporte a travs de membranas III: PROCESOS DE ABSORCIN IV. Distribucin

Ubicacin en los procesos farmacocinticos

Liberacin, al diluirse la preparacin farmacutica

Absorcin, paso del sitio de administracin a la circulacin sangunea

Distribucin, difusin o transferencia del espacio intravascular al extravascular Volumen de distribucin

Metabolismo, conversin o transformacin qumica para facilitar la eliminacin Excrecin, eliminacin del metabolito o del frmaco sin cambios por va renal, biliar o pulmonar Depuracin Vida media

Medicamentos Cmo alcanzan su sitio de accin?

Absorcin: paso del sitio de admn., a la circulacin sangunea y linftica.

Involucra transferencia del frmaco a travs membranas biolgicas.

Relevancia de la absorcin
La absorcin oral escasa es razn comn de interrupcin en el desarrollo de medicamentos. La absorcin oral de frmacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulacin y fisiologa gastrointestinal

FACTORES GENERALES QUE AFECTAN LA ABSORCIN 1. Propios del medicamento

Va de administracin Manufactura Fsico-qumicos

2. Fisiolgicos del paciente 3. Estados de enfermedad

1. Vas de administracin

2. Flujo sanguneo

Relevancia de la Va oral
1. La absorcin oral escasa es razn comn que termina con el desarrollo de nuevos medicamentos. 2. La absorcin oral de frmacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulacin y fisiologa gastrointestinal

An analysis of the main reasons for attrition in drug development. half of all failures were attributed to poor pharmacokinetics (39%) and animal toxicity (11%)

Factores fisiolgicos
1. Propiedades de lquidos-luminales Concentracin del in hidrgeno Interacciones con la mucosa Presencia de complejos Actividad en la superficie Interaccin con la bilis

3. Factores en el sitio de absorcin

2. Factores que afectan peristaltismo Vaciamiento gstrico Efecto de las comidas Reposo Ciclo enteroheptico
rea de absorcin Permeabilidad de la barrera Transporte especializado Flujo sanguneo local

4. Metabolismo intestinal y heptico

rea de absorcin

 Objetos 10 mm puede liberarse del alimento en estmago, 20 mm son retenidos Trnsito en intestino delgado tarda 3h Forma farmacutica alcanza colon en 4-5h (ayuno). Trnsito en colon es prolongado (20h)

CARACTERSTICAS ANATMICAS DEL TGI Longitud Mecanismo de Seccin Promedio absorcin (cm) Cavidad Oral Esfago 15-20 25 Difusin pasiva Difusin pasiva Transporte activo Transporte facilitado Pinocitosis Difusin pasiva Transporte activo Transporte facilitado Difusin pasiva Transporte activo Transporte facilitado Pinocitosis Difusin pasiva Difusin pasiva Pinocitosis Difusin pasiva

pH

5,2-6,8 5-6 1,2-3,5

Estmago 20

Duodeno 25

4,6-6,0

Yeyuno

300

6,3-7,3

Ileon

300

7,6

Colon Recto

150 15-19

7,9-8,0 7,5-8,0

Criterios para saber el grado de ionizacin de un frmaco

1. Naturaleza del frmaco (cido o bsico)
2. pKa del frmaco (pH al cual # molculas ionizadas = # molculas no onizadas) 3. pH en el cual el frmaco se encuentra inmerso
Frmaco cido Medio c/pH cido Frmaco bsico

NO IONIZADO
Medio c/pH bsico

IONIZADO

IONIZADO

NO IONIZADO

Absorcin. Efecto del pH gstrico

Factores de la forma farmacutica

Forma farmacutica: Tiempo de desintegracin Disolucin de las partculas reas de superficie, tamao del cristal, solventes, excipientes, etc. Variables de manufactura proceso de granulacin, grado de compresin, cubierta entrica, etc. Fsico-qumicos: solubilidad agua/lpidos, pKa, estabilidad (pH, enzimas, bilis)

Clasificacin de la FDA segn solubilidad Clase I: solubilidad, permeabilidad (algunos) Clases II-IV: solubilidad, permeabilidad ( mayora)

Diferentes formulaciones administradas por va oral.

Metabolismo de primer paso

Frmaco que es metabolizado a su primer paso por el hgado

Metabolismo 1er paso en luz y mucosa intestinal

Efecto de las comidas sobre absorcin

ESTADOS DE ENFERMEDAD QUE AFECTAN LA ABSORCIN GI

Enfermedad intestinal inflamatoria Sndrome de intestino corto Reseccin intestinal Insuficiencia pancretica Colelitiasis Acloridia Tirotoxicosis Insuficiencia cardiaca congestiva Hipotensin Atresia biliar

Aspectos prcticos
Modificacin del trnsito intestinal Absorcin mejor al retardar el v. gstrico y el trnsito intestinal
Aciclovir Bifosfonatos Captopril Furosemida Metformina Gabapentina Levodopa Baclofen Ciprofloxacina

Frmacolgica
Metoclopramida- vaciamiento gstrico, motilidad intestinal Propantelina- efecto opuesto

Mtodos naturales
Agua, caminar- vaciamiento gstrico, motilidad Grasas, ciertos aminocidos y pptidos-efecto opuesto

BIODISPONIBILIDAD Parmetro farmacocintico.

Fraccin (%) de dosis administrada que alcanza la circulacin sistmica Listo para distribuirse a los compartimentos y lquidos corporales

Factores que afectan la biodisponibilidad

Propiedades del frmaco Procesos de absorcin Efecto del primer paso

BIODISPONIBILIDAD
Mucosa bucal
Mucosa gstrica Vena Porta Conducto biliar

Circulacin sistmica

HGADO

Mucosa intestinal

Mucosa rectal

Absorcin va rectal
PROPIAS DEL MEDICAMENTO Desintegracin de la forma de dosificacin (supositorio) Disolucin de las partculas FISIOLGICOS Longitud del recto 15 a 20 cm Motilidad muy lenta Presencia de materia fecal Irrigacin sangunea PATOLGICOS Diarrea Obstruccin del colon Tumores

ABSORCIN A TRAVS DE PIEL Y MUCOSAS

ABSORCIN DEL TRACTO RESPIRATORIO

ABSORCIN POR VA intradmica, subcutnea

Vacunas: el alto ndice de respuesta inmune se debe a su buena absorcin por el sistema linftico

Biodisponibilidad de varias formulaciones y vas de penicilina G

La absorcin vara dependiendo del tipo de preparacin (soluciones acuosas, oleaginosas, emulsiones o suspenciones) y su volumen Y de factores fisiolgicos, fsicos, etc.

Bioequivalencia
Un ensayo clnico cuyo objetivo sea la comparacin de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia

Dos formulaciones administradas por va oral.

Figura 1. Concentraciones plasmticas promedio de claritromicina en 16 voluntarios sanos, obtenidas con dos formulaciones de liberacin modificada. Los voluntarios recibieron en ayunas, un comprimido de 500 mg de cada formulacin. A los tiempos indicados se extrajeron muestras de sangre y se determinaron las concentraciones de claritromicina (ver mtodos). Cada punto representa el promedio de tres determinaciones de la concentracin plasmtica en el tiempo.

Lecturas recomendadas
1. Gua de farmacologa y teraputica. Rodrguez Carranza R, Vidrio Lpez H, Campos Seplveda AE. McGrawHill-Interamericana, Mxico 2007. 2. Pharmacology. Rang HP, Dale MM. Ritter JM, Flower RJ. 6 th ed. London: Churchill Livingstone; 2007. 3. Pharmacology. Drug actions and reactions. Levine RR, Walsh CT, Schuartz-Bloom RD. Sixth edition. Washington: Parthenon Publishing; 2000. 4. Davis SS. Formulation strategies for absortion windows. Drug Discov Today 2005;10:249-57. 5. Puri N, Paranjpe P. Bioavailabily of parenteral products. www.uspharmacist .com.

Gracias por su atencin

Dr. Jacinto Santiago Meja
Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina, UNAM Junio de 2008