FARMACOGENETICA

DEFINICION

Estudio de las variaciones genticamente determinadas en relacin con la respuesta a los frmacos
Estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas segn su herencia gentica

HISTORIA

GARROD (1909) MOLTULSKY (1957) VOGEL (1959) KALOW (1962) VESSSEL (1973) INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA GENETICA MONOGENICO Y POLIGENICO POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS

Polimorfismo comn Polimorfismo raro

Idiosincrasia adversa
Leucemias Algunos tipos de cncer Toxicidad farmacolgica

Hipersensibilidad a la warfarina Porfirias hepticas

Variantes de hemoglobinas

Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromticos, sulfhidrilos

Observacin Clnica

Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina Variaciones heredadas Descubren enzimas metabolizadoras de drogas Genes que la codifican Variaciones en secuencias de genes Asociadas respuestas interindividuales Producen disminucin y/o prdida efecto teraputico o exacerbar respuesta clnica

POLIMORFISMO GENETICO

CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 2%

IDENTIFICACION DISTRIBUCIN BIMODAL

IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS

FUNCIONES ORGANICAS
FACTORES DE RIESGO (CANCER) MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)

Descubrimiento inicial

Tuberculosis tratado INH (isoniazida) Polimorfismo gentico MR, intermedia, ML ( Neuropatas perifricas) Diferentes en razas Enzima NAT2 (hgado, corazn) Cncer de vejiga Fenotipificacin (sustratos sondas)

ENZIMA CITOCROMO P450

Superfamilia enzimas microsomales hgado Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado Metabolizadora de drogas Enfermedades: siquiatras, neurolgicas, cardiovasculares 75 alelos Metabolizador pobre o ultrarpido

REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS

REACCIONES FASE I : Oxidacin, reduccin o hidrlisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas

REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatin, aa, metilos

FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS

EDAD SEXO ESTADO NUTRICIONAL SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD DOSIS POLIMORFISMO GENETICO

Causas mas importantes de muerte tienen un componente gentico

?

1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepticas

Proyecto Genoma

1993 2003 secuenciacion de todo el genoma

carrera de Celera contra NIH

Los retos: registrar los genes

Descubrir su funcin Analizar las interacciones Estudiar las relaciones

Proyecto Genoma Humano

Fentipo: el alvo de la medicina

Genoma X fentipo Norma de reaccin ningun gen es una isla, la accin de cada gen es influenciada por todos los otros Entendimiento detallado de los mecanismos de instalacin y progresin de las enfermedades Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.

TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD

RFLP PCR SNP

Biochips
HPLC

FRAGMENTOS DE RESTRICCIN POLIMRFICOS (RFLPs, Restriction Fragment Length Polymorphism)

Hind III T T C G A A 5
3 A A G C T T SONDA

H
INDIVIDUO 1 4 kb Hind III 4 kb

H
2 kb

Electroforesis en agarosa

4 kb + 2 kb 2 kb

H
INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb

H
6 kb

falta !
Hind III
6 kb

LOCUS POLIMRFICO

REACCIN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )

SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIN DE LOS PRIMERS POLIMERIZACIN 5 3

Primers escogidos o creados

Tag Polimerasa (72C)

SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIN DE LOS PRIMERS

Nuevos Primers

POLIMERIZACIN Se producen los fragmentos deseados

Tag Polimerasa SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR

CHIPS DE DNA

FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ

RESULTADOS

PLANTILLA DE ADN

Tratamientos individuales

PGH: Farmacogentica

Diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos. Enfasis en la identificacin de polimorfismos en un nico gene. Efecto farmacolgico es resultante de la interaccin de varios genes que actuan codificando protenas envueltas en el metabolismo, transporte, distribucin y accin del frmaco

Farmacogenmica

PGH: Farmacogentica

Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinacin de las enfermedades
Informacin del genoma humano descubrimiento y desarrollo de drogas Mejor comprensin de las causas de las enfermedades nuevas drogas necesidades de cada paciente Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor

Farmacogentica y Farmacogenmica

Farmacogentica Variaciones individuales en el metabolismo y distribucin de un medicamento controlado por los genes Farmacogenmica Farmacogenetica + variacin individual en la respuesta a un medicamento

El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento

Ventajas de la Farmacogenmica

Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo

Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones ticas sobre Farmacogenomica y Medicina individualizada

Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados
Intimidad gentica

Estratificacion de las poblaciones por su genotipo Discrimacin contra individuos y discrimacion contra grupos

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'

TCACCATGCGT

TTTAGAACAGGT

Genomica estructural ACGGATCA AAAGTA

Genomica Funcional (transcriptomica) Genomica Funcional (Proteomica)

CCTA

Funcionomica Morfonomica
mas ???

glicomica? metabolomica lipidomica

Contribucin genmica/protemica estudio de la artritis reumatoide

GENOMICA FUNCIONAL
TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIN

GENOMICA ESTRUCTURAL
GENOMA

FARMACOGENOMICA

APLICACIN CLINICA

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Cambio de paradigmas

Perspectivas de la medicina genmica

DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA

Identificar las causas variacin respuesta a sustancias endgenas

individual

en

Bsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso teraputico o reacciones adversas a medicamentos

Mdelo de medicina individualizada

Informacin individual
Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma Historia clinica Kit del experto

Analisis en tiempo real

El paciente visita al medico

Mejor diagnostico y tratamiento