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SECRETARIA DE ESTADO DE SAUDE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL UNIDADE DE PEDIATRIA

www.paulomargotto.com.br Braslia, 18/4/2010

Melina Swain

INTRODUO
Hemostasia Mecanismo que garante o equilbrio entre a coagulao excessiva (trombose) e hemorragia.
Dependente das atividades realizadas

Parede vascular (endotlio) Plaquetas Sistema de coagulao Fibrinlise

PLAQUETAS
Pequenos fragmentos citoplasmticos anucleados Formados a partir da fragmentao citoplasmtica dos megacaricitos Forma discide circulam por 7 a 10 dias, sem interagir com outras plaquetas ou outras clulas do sangue
Quando expostas a agente agonista passam de estado

no adesivo para condio adesiva


Na hemostasia as plaquetas desempenham as funes de

adeso, secreo, agregao, e atividade pr- coagulante

Adeso e ativao
Ocorrem nos locais de leso vascular

Processo de vrias etapas Envolvem


Interao plaquetria com a matriz extracelular subendotelial, onde se encontram o colgeno e fator de Von Willebrand Tecido subendotelial exposto

Fator de Von Willebrand sofre alterao da sua configurao

capaz de interagir com receptor plaquetrio glicoprotena (GP) Ib/V/IX


Essa ligao faz as plaquetas passarem mais lentamente sobre a superfcie lesada interagindo com receptor para colgeno, a GP VI GP VI - induz processos intracelulares de sinalizao, provocando ativao de integrinas plaquetrias como: IIb 3 (GP IIB/IIIa) ou 21 ( GPIa/IIa) Se ligaro matriz extracelularligao firme das plaquetas parede vascular lesada monocamada plaquetria

Plaquetas ativadas reaes Mudana de forma Secreo granular Agregao

Trombo branco ou tampo plaquetrio

mediada por integrina IIb/3 Agentes estimulantes mediadores ADP/ATP; tromboxano (TxA2)
Produzidos ou liberados quando se inicia a adeso plaquetria e quando j ocorreu certo grau de ativao

Recrutamento de plaquetas adicionais Mediado por trombina- produzida na superfcie das plaquetas ativadas
Atravs de mecanismo flip-flopfosfatidilserina expressa na membrana celular superfcie fofolipdica com carga eltrica negativa Possibilita desenvolvimento local da cascata da coagulao

Trs tipos de grnulos


Alfa Denso Lisossomas

Secretam seu contedo quando h aumento da concentrao intracitoplasmtica de clcio nas plaquetas ativadas

Grnulos alfa
Contm protenas como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) , fibrinognio e fator de Von Willebrand. P-seletina e GP IIb/IIIa (protenas de membrana): translocadas para a membrana citoplasmtica quando o grnulo sofre processo de exocitose ligao dos fatores de coagulao, que aps interaes culmina na gerao local de trombina

Grnulos densos
Armazenam ADP e 5-hidroxitriptamina ou serotonina ( 5-HT).
Como as plaquetas apresentam receptores especficos para ADP e 5HT, a secreo destas substncias aumenta a ativao plaquetria (retroalimentao positiva)

Lisossomas
Estocam enzimas hidrolticas, que contribuem para remodelao vascular.

Plaquetas ativadas
Tromboxano A2 (Tx A2 ) produzido a partir do cido araquidnico da membrana

celular, aps sua secreo atua como agonista plaquetrio papel na ativao sinrgica das plaquetas no local de formao do trombo.
GPIIb/IIIa medidor do processo de agregao plaquetria - na membrana

plasmtica e nos grnulos alfa das plaquetas no ativadas GPIIb/IIIa no expressa atividade de ligao, quando as plaquetas esto em estado no estimulado. Com ativao da plaqueta sofre alterao conformacional, passando a ter capacidade de ligar-se ao fibrinognio e fator de Von Willebrand

Vrios stios de ligao com a GPIIb/IIIa ativada e induzem agregao plaquetria ao promover interligao de plaquetas adjacentes
Ativao da GPIIb/IIIa o resultado final de varias vias de sinalizao, tambm chamada de via final comum GPIIb/IIIa pode se ligar ao fibrinognio e fator de Von Willebrand na dependencia do estresse de cisalhamento local: estresse elevado fator de Von Willebrand Estresse reduzidofibrinognio

MECANISMO DE COAGULAO
Processo de coagulao
Srie de reaes enzimticas que ocorrem sobre uma superfcie

fosfolpidica a membrana citoplasmtica de uma clula ativada Ativao do mecanismo de coagulao tem inicio por duas vias diferentes

Via intrinseca via extrinseca

Evento central gerao de trombina

Quatro fatores

II Dependem de vitamina K VII para expressar suas IX funes biolgicas X Produzidos no fgado

Carboxil depende de vit.K, que cataliza reao de adio do grupo carboxil em residuo de cido glutmico dois resduos de cido caboxiglutmico. Duplo resduo de carboxiglutmico +clcio promove ligao do fator superficie fosfolipidica possibita a atvidade biolgica do fator ativado

Via intrinseca
Fator XII se liga a fibrila de colgeno sub endotelial, que

fica exposta aps leso do vaso sanguneo Ao unir-se fibrila de colgenoformao de complexo com o cininognio de alto peso molecular (HMWK) e com a pr-calicrena (PK) ativando o fator XIIFXIIa FXIIa ativa o fator XI, que por sua vez ativa outros fatores de coagulao

FXIa tambm ativa a pr-calicrena e a transforma em calicrena acelera a ativao do FXII

Via extrnseca

Depende de fator no circulante Fator tecidual (FT) lipoprotena que faz parte das membranas celulares. Ativao do FVII na presena de clcio Formao de complexo com a participao do FT, FVII e clcio

Leso endotelial exposio do FT


Via comum
Ponto de convergncia das duas vias
FVIIa via extrnseca FXIa via intrnseca

ativao dos fatores IX e X com a participao do fator VIII Formao de complexo onde os FIX e FX esto ligados pelo clcio a fofolipdeos de membrana celular FXa - consequncia das duas vias que iniciam a coagulao Gerao da trombina agente principal da coagulao

Gerao da trombina
Ao do FXa sobre a protrombina (FII)

Participao do FV e clcio na presena do fosfolipdio da membrana de qualquer clula

Quando acontece na membrana plaquetria a gerao da trombina acelerada milhares de vezes

Trombina: ao em mltiplos pontos no processo hemosttico


Ativao das plaquetas no trombo hemosttico Ativa os fatores V, VIII, XIII Atua sobre fibrinognio Liberao de fibrinopeptdios A e B gerando monmeros de fibrina, que ligam-se longitudinalmente e lateralmente formando os polmeros de fibrina Fibrina solvel pois monmeros so ligados por pontes de hidrognio Atuao do FXIIIa que confere insolubilidade fibrina

MECANISMO DE COAGULAO

ANTICOAGULAO
MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAO Reaes bioqumicas da coagulao do sangue

Reguladas para evitar ativao excessiva do sistema, formao inadequada de fibrina, e, ocluso vascular

Atividade das proteases atuantes na ativao da coagulao

regulada por numerosas protenas inibidoras anticoagulantes naturais

Principais inibidores fisiolgicos da coagulao TFPI tissue factor pathway inhibitor PC protena C PS protena S AT antitrombina

Complexo FVIIa/FT Atua sobre dois substratos principais Ativao de FIX e FX


Reaes reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI)
TFPI

Protena produzida pelas clulas endoteliais Apresentam 3 domnios do tipo Kunitz 1 domnio liga-se e inibe o complexo FVIIa/FT 2 domnio liga-se e inibe o FXa Ativao direta do FX regulada negativamente de modo rpido na presena do TFPI limita produo do FXa e FIXa Ligao do FXa - necessria para inibio do complexo FVIIa/FT pelo TFPI.

Protena C ativada (PCa)

Ativada pela ligao ao seu receptor no endotlioEPCR

(endothelial PC recptor) aps ligao da trombina ao receptor endotelial trombomodulina (TM) PCa inibe a coagulao clivando e inativando os FVa e FVIIa Processo potencializado pela PS

Atua como cofator no enzimtico nas reaes de inativao Funo procoagulante quando gerada em excesso Potente anticoagulante, em pequena quantidade sua ligao TM endotelial o ponto chave para ativao da via inibitria da PC

AT (anteriormente denominada AT III)


Inibidor primrio da trombina Efeito inibitrio sobre diversas enzimas da coagulao FIXa, FXa, FXIa Acelera a dissociao do complexo FVIIa/FT e impede sua reassociao Elimina qualquer atividade enzimtica procoagulante excessiva ou indesejvel

Molcula de heparan-sulfato

Proteoglicana presente na membrana das clulas endoteliais Acelerador das reaes catalisadas pela AT Atividade inibitria da AT potentemente acelerada pela heparina Polissacardeo linear estruturalmente similar ao heparan-sulfato

SISTEMA PLASMINOGNIO/PLASMINA (Sistema fibrinoltico)


Fibrinlise Degradao da fibrina mediada pela plasmina Composto por diversas protenas (proteases sricas e inibidores)

Regulam a gerao de plasmina enzima ativa produzida a partir de proenzima inativa (plasminognio)

Funo: degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz

extracelular Outras funes do sistema plasminognio/plasmina em outros processos Remodelagem da matriz extracelular Crescimento e disseminao tumoral Cicatrizao Infeco

Dois ativadores fisiolgico do plasminognio


Ativador do plasminognio do tipo tecidual (t-PA) Ativador do plasminognio tipo uroquinase (u-PA)

Formao de serno-protease ativa Plasmina Plasmina no degrada apenas a fibrina, tambm o fibrinognio, FV e FVIII

Em condies fisiolgicas fibrinlise processo altamente especfico para fibrina Ativao localizada e restrita, no sistmica Funo de remover o excesso de fibrina do intravascular de modo equilibrado

TROMBOFILIAS HEREDITRIAS

Trombofilia
Definio
Tendncia trombose decorrente de alteraes

hereditrias ou adquiridas da coagulao ou da fibrinlise, que levam a um estado pr-trombtico

Classificados em dois grupos distintos : I - indivduos que desenvolveram fenmenos tromboemblicos associados a doenas neoplsicas, traumas, imobilizao prolongada no leito ou devido presena de anticorpo antifosfolipdeo.
II - indivduos com tendncia trombtica geneticamente

determinada, independente dos fatores de risco exgenos, sendo definido como trombofilia hereditria ( TH ).

Mecanismo de hipercoguabilidade
Gerao de trombina - evento bsico na hemostasia

sangunea.
Papel central nos dois sistemas de hemostasia Efeito anticoagulante observado com baixos nveis plasmticos; Tendncia para coagulao paulatinamente observada com o aumento da concentrao plasmtica.

Causas de TH
Frequentes ou bem estabelecidas
deficincia de antitrombina III (AT) deficincia de protena C (PC) deficincia de protena S (PS) resistncia PCa (FVQ 506 / Fator V Leiden) hiperhomocisteinemia

Raras ou no bem estabelecidas


Disfibrinogenemia Hipo ou displasminogenemia

Deficincia do cofator II da heparina


Anormalidades da glicoprotena rica em histidine Aumento do inibidor do ativador de plasminognio Deficincia do ativador do plasminognio Trombomodulina anormal

Deficincia de Antitrombina III


Glicoprotena sintetizada no fgado e meia-vida plasmtica de 65 horas. Herana autossmica dominante, F:M - igualmente afetados; Indivduos heterozigotos - 40 a 70% da atividade funcional da protena. No h descrio de homozigose

Especula-se que a mesma possa ser incompatvel com a vida

Fenotipicamente - dois tipos de deficincia AT . Tipo I - caracterizado pela reduo simultnea da

atividade funcional e antignica


alelo mutante no codifica a protena.

Tipo II - desproporo entre a atividade funcional

reduzida, na presena de nveis antignicos normais


Sugere uma molcula anormal com defeito no centro

reativo (fundamental para a ligao com a trombina) Defeito no stio de ligao com a heparina ou ambos.

Deficincia de Protena C
Glicoprotena dependente de vitamina K, Sintetizada no fgado Meia vida de 6 a 8 horas.
Herana autossmica dominante Heterozigotos - nveis variados da protena

Habitualmente com valores inferiores 50% da concentrao normal

homozigotos - nveis indetectveis da protena.

Classificao Fenotpica Tipo I - reduo equivalente da atividade funcional e nveis antignicos Tipo II -nveis antignicos normais e a atividade funcional reduzida
10% dos casos.

Aproximadamente 160 mutaes identificadas no gene

da PC.
60% das mutaes tipo I resultam da troca de um

aminocido por outro.

Deficincia de Protena S
Glicoprotena dependente de vitamina K Produzida no fgado,clulas endoteliais, clulas de Leydig e megacaricitos. Meia vida de 42 horas 60% da PS est ligada com a frao C4b do sistema complemento 40% na forma livre.

Heterozigotos - nvel de PS total varia de 30-65% dos valores normais e de PS livre 15-50%. Homozigotos - nveis inferiores a 5%.

Classificao
Tipo I reduo dos nveis antignicos da PS total e

livre, e concomitante reduo da atividade da PS livre. Tipo II- nveis antignicos normais de PS total e livre, e reduo da atividade funcional. Tipo III- nveis antignicos de PS total normais e PS livre com atividade e nveis antignicos reduzidos.

Resistncia PCa
Principal etiologia de TH.
Adio de PCa purificada ao plasma humano normal protelise dos fatores Va e VIIIa e consequente prolongamento do tempo de tromboplastina ativada (ttpa). resistncia protena C ativada (RPCa)
Mutao de ponto caracterizada pela transio GA no

nucleotdeo 1691,
resulta na mudana ArgGln no codon 506, um dos stios

de ligao com a PCa fator V Leiden (FVL).

essa molcula foi denominada

Fator V mutante

inativao deficiente do fator Va com desequilbrio entre o fator V inativo e ativo gerao maior de trombina e hipercoagulabilidade. Fentipo e presente em at 98% dos casos de RPCa.

Heterozigotos - risco para desenvolvimento de trombose venosa

8-10 vezes superior quele da populao geral,

mulheres em uso de ACO ou durante a gravidez aumento em 30-40 vezes

Prevalncia entre indivduos normais 2- 10% dos descendentes de caucasides menos de 1% entre descendentes de orientais,africanos ou populaes indgenas.

Diagnstico
prolongamento do ttpa pela adio de PCa pesquisa da mutao Arg506-Gln amplificao por PCR.

Hiperhomocisteinemia
Resultante de anormalidades funcionais das enzimas do

metabolismo da metionina ou da deficincia de cofatores enzimticos com vitamina B6, B12 ou cido flico. Aumento moderado de homocisteina variante termolbil da enzima metileno tetrahidrofolato (MTHFR).
Transio 677 C T no gene da MTHFR
mudana de Ala-Val reduo na ligao com o c. Flico

nveis inferiores aos normais de c.flico ativo (que apresenta atividade cofatora no metabolismo da homocisteina). atividade funcional inferior a 50% da forma normal O risco para o desenvolvimento de trombose variado entre as distintas populaes.

Protrombina mutante
Transio GA na posio 20.210 na extremidade 3

do gene
correlao

com nveis plasmticos elevados de protrombina e desenvolvimento de trombose venosa.

Alelo mutante da protrombina identificado em 2,3%

da populao geral
Elevao para 6% entre indivduos com pelo menos um

episdio de trombose venosa. prevalncia desse alelo mutante varia de 4-7% dos casos de TH.

variante da protrombina - segunda causa mais frequente de TH.

Manifestaes Clnicas
Caracterizada pelo desenvolvimento de manifestaes

tombticas em indivduos com idade inferior a 45 anos


TVP e/ou EP observadas na maioria dos casos

Os episdios trombticos recorrentes ou envolvendo

stios incomuns
veia cava,heptica ou de membros inferiores.

50% dos casos - histria familiar de trombose defeitos genticos especficos.

Indivduos heterozigotos para as deficincias de PC, PS

e AT e a presena do fator V Leiden


manifestaes clnicas associadas a fatores

desencadeantes exgenos

durante o ciclo gravdico puerperal , aps cirurgias ou imobilizao.

Associao com fatores adquiridos desencadeantes de

trombose
mais frequente (62%) em pacientes com fator V Leiden

30-40% dos casos de deficincia de AT,PC ou PS.

ACO associado ao aumento do risco de TH

particularmente na presena do fator V Leiden e deficincia de AT.

Episdios trombticos raramente

observados

na

infncia.
Formas

homozigticas para deficincia PC,PS no perodo neonatal - purpura fulminans ( trombose de microcirculao que se manifesta logo aps o nascimento).

Diagnstico
A avaliao global da coagulao pelo tempo de tromboplastina

parcial ativado ou tempo de protrombina no permite identificar pacientes com TH. Necessidade da utilizao de mtodos especficos para cada fator

custo elevado limitado a determinados centros.

Seleo dos casos


Baseado no quadro clnico Reservada para casos onde no h associao com doenas

sistmicas como neoplasias, doenas autoimunes ou sndrome antifosfolpide. A ausncia de histria familiar no exclui a possibilidade de TH

Testes laboratoriais especficos


Testes diagnsticos iniciais Hemograma e esfregao periferico Tempo de protrombina TTPA Tempo de trombina e Screening para Lupus Anticardiolipina e anticorpo anti 2glicoproteina Proteina C ativada Fibrinognio Protrombina mutante (G20210GA) homocistena

Testes laboratoriais especficos


Testes adicionais especficos Mutao do fator V leiden Antitrombina Atividade Protena C Atividade Protena S Atividade do Plasminognio Teste de trombocitopenia induzido por heparina Mutao JAK2 por PCR

Testes laboratoriais - quando solicitar


Histria familiar sugestiva
Aps 1 evento trombtico Fase aguda: diminuio da protena C e S Aumento do fibrinognio e fator VIII Aguardar normalizao: em mdia 6 semanas Nveis de antitrombina diminudos em vigncia de terapia com heparina Fatores dependentes da vitamina K diminudos em vigncia de terapia com Warvarin Teste para fator V de leiden e protrombina mutante no sofrem alteraes em vigncia de terapia anticoagulante Resultados alterados Necessidade de confirmao Repetir exames - ausncia de anticoagulao Avaliar familiares

Tratamento
Anticoagulao

Ausncia de protocolos especficos para crianas


2 semanas a 3 meses para neonatos 3 a 6 meses para crianas

Nota DO Editor do site www.paulomargotto.com.br , Dr.Paulo R. Margotto


Consultem Hemorragia intraventricular no recm-

nascido a termo, uma condio onde os fatores protrombticos esto envolvidos.


Hemorragia intraventricular no recm-nascido a termo Autor(es): Paulo R. Margotto

-investigao laboratorial para distrbios trombticos: -tempo de tromboplastina parcial, tempo de atividade de protrombina, fibrinognio, antitrombina, atividade da protena S, atividade da protena C, fatores V, VII, VIII, X e fator Von Willebrand -nveis de plasminognio-homocistena -anticorpos maternos anti-fosfolipdicos -anlise gentica para as deficincias associadas trombose, incluindo a anlise do DNA para a mutao da termolbil metilenotetrahidrofolato redutase

Hemorragia intraventricular e talmica em um recm-nascido a termo com aumento de anticorpos antifosfolpides Autor(es): Paulo R. Margotto RN de ECB, registro.180704, de parto cirrgico por parada de progresso, Apgar de 9/10, 40semanas3dias de idade gestacional, peso ao nascer de 3640g, 7 consultas pr-natais, sem intercorrncias na gravidez. No 4 dia de vida apresentou convulso tnica, seguida de irritabilidade. Na internao, a puno lombar revelou lquido cfalo-raquidiano hemorrgico. Usou ampicilina e gentamicina por 4 dias, sendo suspenso quando se afastou infeco. Usado fenobarbital endovenoso para o controle das crises convulsivas. A primeira ecografia cerebral Doppler com transdutor de 5Mhz foi realizada no 8 dia de vida revelou hemorragia peri/intraventricular grau III bilateral, alm de hemorragia talmica esquerda. A 2 ecografia cerebral Doppler com transdutor de 5MHz, foi realizada 7 dias aps (com 15 dias de vida) revelou cogulos em ambos os ventrculos e cisto porenceflico no tlamo esquerdo. A ressonncia magntica, realizada no dia13/8/04, 22 dias aps a ocorrncia da hemorragia intraventricular, revelou: leso hemorrgica de 2,5 x 2cm no tlamo esquerdo de comportamento hipertenso em todas as seqncias obtidas, traduzindo, portanto, fase subaguda (acima de duas semanas). Observa-se extenso da hemorragia para a regio da matriz germinativa, situada na regio caudo-talmica esquerda. Grande dilatao simtrica dos ventrculos laterais, terceiro e quarto ventrculos.Concluso: hemorragia da matriz germinativa, ocupando o tlamo esquerdo e regio caudo-talmica ipsilateral; moderada hidrocefalia comunicante provavelmente por obstruo da drenagem liqurica nas granulaes aracnides. ( A investigao laboratorial incluiu: plasminognio, Fator VIII, Fator IX, Fator VII, Tempo de tromboplastina parcial, Tempo de Atividade de Protrombina, contagem de plaquetas (valores normais), Fator V Leiden (negativo), Anticoagulante Lpico Positivo, Antitrombina III (68%-normal de 80 a 120%), Protena S (normal), Homocistena (normal, Anti-cardiolipina IgG (normal), Auto-anticorpos anti-cardiolipina IgM (elevado) e Teste do pezinho Plus normal (17-OH progesterona, TSH neonatal, Toxoplasmose IgM, cido fenilpirvico ou fenilalanina, T4 neonatal, galactose, biotinidasee, galactose e cromatografia de aminocidos). Foram realizadas pesquisas da mutao do gene da protrombina, do gene da anti-trombina III e do gene da tetrahidrofolatoredutase, tanto no RN como na me, sendo negativas. Os anticorpos antifosfolpides (anticardiolipina IgG e anticardiolipina IgM) na me estavam elevados.