EL cncer es un nombre aplicado a una gran variedad de neoplasmas malignos que se forman por el mismo proceso bsico de crecimiento

descontrolado.

Parnquima de clulas proliferativas

Enfermedades malignas
Hematopoyticas y linfoides

Vasos sanguneos

Sarcomas

Carcinomas

Bases Genticas del Cncer

Las mutaciones en genes que controlan la proliferacin y la muerte celular son las responsables del cncer Con menos frecuencia, cuando el cncer se produce como parte de un sndrome hereditario, las mutaciones que lo originan se heredan a travs de la lnea germinal.

-Alelos mutantes de protooncogenes

oncogenes
Genes implicados en el cncer

-Genes que codifican la telomerasa -Genes que bloquean la apoptosis

Genes supresores del tumor TSG

Estos normalmente se encargan de bloquear el desarrollo del tumor regulando el crecimiento celular

Cncer en Familias

SINDROMES HEREDITARIOS DEBIDOS A ONCOGENES ACTIVADOS.

MEN2 tipo A trastorno autosmico dominante

MEN2B neuromas en boca y labios

EL gen RET activa el receptor y hace que se induzca la fosforilacin de residuos de tirosina incluso en ausencia de unin a ligando. Los receptores de tirosina transportan una seal mediante un cambio de conformacin. Este cambio activa una actividad de cinasa intrnseca que fosforila otras protenas celulares

Autosmico dominante Mutacin en el gen MET 15% de todos los neoplasmas de clulas renales

Clonalidad y especificidad tisular de la MEN-2 y del carcinoma papilar renal hereditario

La causa bsica son: mutaciones en los genes RET y MET Existen otras mutaciones como son:

Prdida de una porcin de 1p que activa al

RET Trisoma 7 que activa al gen MET

Los oncogenes anteriormente descritos fueron descubiertos utilizando la Trasformacin mediada por ADN : Se introdujo ADN humano extrado y purificado de lneas celulares de ca. espordico a una lnea celular no tumorognica de ratn en cultivo para generar colonias de clulas transformadas.

El gen RAS codifica una protena perteneciente a las GTP, que actan como dispositivos moleculares de ON-OFF que activan o inhiben molculas en direccin 3 cuando se unen a la GTP pero finalizan su efecto cuando es convertida a GDP ESTIMULA EL CRECIMIENTO DE LA LINEA CELULAR CONVIRTIENDOLA EN UN TUMOR

Se han descubierto ms de 40 oncogenes por translocacin cromosmica En algunos casos los puntos de rotura estn en los intrones de dos genes, lo que produce una protena quimrica con propiedades nuevas que son oncognicas

El protooncogen MYC esta translocado de su posicin cromosmica normal el 8q24 a una posicin distal al locus de la cada pesada de IG 14q32. Tiene importante efecto en el gen MYC permitiendo su expresin no regulada que produce un crecimiento celular incontrolado.

Produce una expansin de clulas B no por aumento de la proliferacin si no porque la apoptosis normal de estas clulas esta inhibida BCL2 t(18;14)

FAS.- presente en la superficie de la membrana que conduce a la apoptosis. BCL-2 y BCL-XL.- inhiben la apoptosis BAX.- promueve la apoptosis BCL-XS, y Caspasa.- Tambin la promueven

Los telmeros son estructuras nucleoprotecas situadas en los extremos de los cromosomas, compuestas por repeticiones en tndem de una secuencia TTAGGG que en su extremo 3 presenta una estructura de cadena de ADN sencilla protuberante.

Las telomerasas se sitan en la parte final de la cadena de ADN dndole estabilidad, en cada divisin celular se pierden 35 bases. Tras cientos de divisiones los extremos de cromosomas quedan alterado, a su vez las clulas quedan en fase G0 y

en ultima instancia estas clulas sufren apoptosis

Por el contrario si se ve afectado el gen de la telomerasa (TERT) facilita la proliferacin de clulas tumorales

La mutacin de un TSG se debe a la prdida de la funcin de ambos alelos del gen

Guardianes Cuidadores

o Reparadores

1.- La clula de un heterocigoto para una mutacin en clulas germinales en un TSG sufre un segundo evento somtico que inactiva al otro alelo. Por consecuencia, la clula pierde funcin en ambos alelos, originando un tumor 2.- Mutacin somtica Silenciamiento epigentico

Existen ms de 50 trastornos mendelianos en los que el riesgo de cncer es alto, casi cercano al 100% y otros que solo rara vez se heredan.

Causada por una mutacin en TSG. 1:20,000 nacimientos Dominante Penetrancia alta, pero no completa Despus del diagnstico se enuclea el ojo afectado.

Alrededor del 40% casos son hereditarios.

de los

Hereda un alelo mutante en RB1

A travs de la lnea germinal

Una mutacin somtica en una cl. retiniana provoca la prdida del alelo de funcin normal

60% de los casos Ambos alelos RB-1 en una sola clula retiniana se han inactivado por mutacin smica. Generalmente solo hay un tumor nico y la edad es ms tarda

La LOH es el mecanismo en el que se basa el desarrollo de algunos tipos de cncer en los que una sola mutacin en uno de los homlogos de un TSG no es suficiente para iniciar el crecimiento del tumor. Sin embargo, la delecin o inactivacin del segundo alelo en el cromosoma homlogo, da lugar a un crecimiento celular incontrolado. La LOH puede ser el fundamento del desarrollo del cncer en tumores espordicos y hereditarios. En los tumores espordicos, los dos alelos son normales en el momento de la concepcin, mientras que en los tumores hereditarios hay un alelo mutante en el momento de la concepcin.

El producto de RB1 es p110, fosfoprotena que presenta hipofosforilacin e influye en las etapas del ciclo celular. Bloquea la progresin del ciclo celular en el limite entre las fases G1 y S

La perdida de RB1 priva a la clula del punto de control mittico importante y permite una proliferacin incontrolada

Sarcoma

Herencia autosmica dominante Edad temprana Gen supresor TP53 en forma de mutacin en las clulas germinales
Ca hematopoytico

Carcinoma de la corteza suprarrenal

La protena p53, que activa la transcripcin de genes que interrumpen la divisin celular y facilita la reparacin de las alteraciones de ADN. Esta implicada en la apoptosis de clulas de ADN que han sufrido una lesion irreparable del ADN

Autosmica dominante Afecta al SNP

Se encuentra en el cromosoma 17q El gen NF1 es incapaz de regular el crecimiento de clulas normales de las que derivan los neurofibromas, lo que da lugar al crecimiento excesivo de tumores

Cncer mamario debido a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 Elevada penetrancia para los genes: BCRA1 BCRA2

El 20% muestra un componente gentico con forma de herencia multifactorial

En heterocigotos femeninas estos genes aumentan el riesgo de cncer ovrico Muestra a menudo LOH con perdida del alelo normal EL BCRA2 explican entre el 10 y 20% de cncer de mama masculino

Tumor maligno del epitelio del colon y del recto Autosmico dominante En heterocigotos para FAP los plipos adenomatosos aparecen en los primeros 20 aos de vida, son benignos.

Gen APC encontrado en el cromosoma 5q Codifica una protena bifuncional -catenina, acta como enlace entre las molculas de adhesin celular trans-membrana y el citoesqueleto de actina, adems de ser activador de transcripcin La prdida de APC da lugar a la acumulacin de catenina libre que sufre translocacin hacia el ncleo donde activa la trascripcin de genes de proliferacin celular.

HNPCC transmisin autosmica dominante Inicia durante etapa adulta temprana Existen 5 genes HNPCC1-HNPCC5 Responsable de la reparacin del ADN que se encarga de la reconstitucin de los segmentos de ADN en los que se ha producido una alteracin en el emparejamiento de bases

Lo mas caracterstico es el incremento tremendo en el numero de mutaciones puntuales y en la estabilidad de los segmentos de ADN que contienen secuencias repetitivas nicas

Sndrome linfoproliferativo autoinmune Autosmico dominante Linfadenopata masiva y esplenomegalia Infancia Desarrollo autoinmune como trombocitopenia o anemia hemoliica por acs. Apoptosis mediada por FAS y su ligando

Ataxiatelangiectasia

Anemia de Fanconi

Xerodema pigmentos o

S. de Bloom

En etapas avanzadas de LMC se producen anomalas cromosmicas adicionales, incluidas anomalas numricas y estructurales Amplificacin gentica, fenmeno en el que existen muchas copias adicionales del genoma en una clula

Diminutos dobles Regiones de tincin homognea

Radiacin

Qumicos y Frmacos

Cncer

Dieta

Rayos UV