DIABETES TIPO 2

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

DIABETES MELLITUS
DEFINICION

Alteracin del Metabolismo de los Hidratos de Carbono, Grasas y Protenas ocasionada por un

defecto en la secrecin y/o accin de la insulina,

de etiologa mltiple, y caracterizada por hiperglucemia crnica.
OMS 1999

DIABETES
CRITERIOS DIAGNSTICOS
ADA 1997 - OMS 1998

DIABETES
Glucemia en Ayunas 126 mg/dl

Glucemia 120 post sobrecarga de 75 gr. de gsa 200 mg/dl

TGA
Glucemia 120 entre 140 - 199 mg/dl

GAA
Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl

Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa (POTG) - OMS 1998

Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al
20% (375 c.c.) - ayunas - 120 p.p.

Nios: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75 grs.

- ayunas - 120 p.p.
Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en adultos) - ayunas - 120 p.p.

DIAGNSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -

Ms de una glucemia en ayunas 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120 140 mg/dl

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Mejora sintomtica. Prevencin de complicaciones agudas. Permitir una buena calidad de vida Uso de frmacos mnimo necesario (polimedicados) Mantener glucemias normales. Evitar hipoglucemias Tratamiento de las enfermedades metablicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)

TRATAMIENTO

DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

DIETA

EJERCICIO

EDUCACIN

AUTO CONTROL

EJERCICIO
Segn estado fsico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y densidad sea Mejora los niveles de Lpidos Mejora la insulino resistencia Disminuye la prdida de masa muscular.

CLASES DE AGENTES FARMACOLGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2

Clase
Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida Biguanidas: metformina Inhibidor de alfaglicosidasa: acarbosa Insulina

Accin
Se unen al PPAR-gama en el msculo, tejido adiposo e hgado para disminuir la resistencia insulnica Estimulan las clulas-beta del pancreas para aumentar la produccin de insulina

Acta en el hgado, disminuyendo la produccin heptica de glucosa

Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorcin Acta sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captacin de la glucosa

Esta diapositiva muestra los diferentes frmacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 sealando la accin principal de cada uno de ellos. Sealamos aqu los representantes ms reconocidos en el mercado latinoamericano.

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALES

Retardan la absorcin de los carbohidratos Reducen la excesiva produccin de glucosa heptica Glitazonas Metformina

Acarbosa Miglitol

Estimulan la secrecin defectuosa de insulina

Sulfonilureas

Reduce Hiperglucemia Repaglinida Nateglinida

Metformina Reducen la resistencia perifrica a la insulina

Glitazonas

se describen los sitios de accin de los diferentes frmacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secrecin de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorcin de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursin post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la produccin heptica de glucosa, esto ltimo es la principal accin de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatolgicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secrecin de insulina, insulino-resistencia y aumento en la produccin heptica de glucosa. En el UKPDS se demostr que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucmico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a travs de mecanismos diferentes solos o acompaados por insulina.

POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA1c DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES

CLASE TERAPUTICA

ACCIN SOBRE RESISTENCIA INSULNICA

ACCIN SOBRE LA SECRECIN DE INSULINA

REDUCCIN DEL NIVEL DE HbA1c

SULFONILUREAS Tradicionales Glimepirida

0/+ ++

++++ +++

1% a 2% 1% a 2%

GLINIDAS METFORMINAS GLITAZONAS INHIBIDORES DE -GLUCOSIDASA

0 +++ ++++ 0

++ 0 0 0

0,9% a 1,7% 1% a 2% 0,5% a 1,3% 0,5% a 1%

Las diferentes clases teraputicas dentro del grupo de los antidiabticos orales presentan potenciales distintos de reduccin de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Las sulfonilureas son el grupo que promueve mayor reduccin, entre 1% a 2%. Dentro del grupo de las sulfonilureas, la glimepirida se destaca por presentar un doble mecanismo de accin, actuando tanto sobre la resistencia insulnica como sobre la insuficiencia insulnica. Por eso, es capaz de promover reducciones ms significativas de los niveles de HbA1c con niveles menos elevados de insulina circulante.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secrecin de insulina por el pncreas. Todas son metabolizadas por el hgado y sus metabolitos son excretados por el rin. Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

SU MECANISMO DE SECRECIN DE INSULINA

K+ Ca++

SULFONILUREAS

despolarizacin

METABOLISMO

GLUCOSA

K+

cierra
(ATP) (ADP)

(Ca++ )

AMINOCIDOS

PROINSULINA

INSULINA & PEPTIDO - C

 La estimulacin de la secrecin de insulina provocada con la administracin de SU se inicia con la unin de estos frmacos a sus receptores, los cuales se encuentran en la membrana de la clula beta de los islotes pancreticos (SUR1). En estado basal, el canal de K+-ATP dependiente permanece abierto y mantiene la polarizacin de la membrana plasmtica, en tanto que el canal de Ca++ voltaje dependiente permanece cerrado. El metabolismo de la glucosa y otros nutrientes incrementa la produccin de ATP, lo cual aumenta la relacin ATP/ADP cerrando los canales de K+. El incremento de K+ intracelular facilita la despolarizacin de la membrana plasmtica, lo que abre los canales de Ca++ voltaje dependiente permitiento el ingreso de Ca++ a la clula. El aumento en el calcio intracelular estimula la secrecin de insulina. Cuando las SU se unen a su receptor especfico sobre el canal de K+, este se cierra, la membrana plasmtica se despolariza, se abren los canales de Ca++ voltaje dependiente, aumenta el calcio intracelular, lo que causa la contraccin de los microtbulos que mueven los grnulos de insulina a la superficie celular por emiocitosis. La unin al receptor de SU es especfica. Glibenclamida se une a protena 140 kD del canal de potasio ATP dependiente, en tanto que glimepirida se une a la protena 65 kD y tiene una alta tasa de intercambio con su receptor. Adems de las clulas , se han descrito receptores para SU en otros tejidos: SUR 2A en musculo cardiaco y SUR 2B en msculo liso. La interaccin de las diferentes SU con estos receptores parece ser diferente. As, por ejemplo, glibenclamida a diferencia de glimepirida, parece tener una mayor interaccin con los receptores SUR 2A del msculo cardiaco. Aunque estas diferencias estan relacionadas con fenmenos como el preacondicionamiento isqumico del miocardio, an se desconoce la importancia clnica de estos hallazgos.

CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS DE LAS SU

Medicamento
Dosis media equivalente (mg) Dosis diaria mxima (mg)

Vida media (h)

36 36

Duracin de la accin
60 60

Va de eliminacin

Clorpropamida Clorpropamida

250 250

500 500

Renal
RENAL 50%
BILIAR 50% RENAL 70% BILIAR 30%

Glibenclamida Gliclazida Glicazida Glipizida Glimepirida

5 80 30 5 2

20 320 120 40

10 6-12 20 2-4 9

18-24 16-24 24 16-24 24

RENAL 70%

BILIAR 30%
RENAL 20% BILIAR 80%

RENAL 60% BILIAR 40%

Existen distintas SU en el mercado latinoamericano, tanto de primera como de segunda generacin, entre las cuales hay diferencias en la vida media, la duracin de accin, las vas de eliminacin y dosis. Estas diferencias deben ser consideradas al momento de tomar la decisin clnica de usar una SU, en particular para disminuir los efectos adversos.

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACIN PRINCIPIO ACTIVO

Clorpropamida Acetohexamida PRIMERA GENERACIN Tolazamida Tolbutamida Glibenclamida (Gliburida) SEGUNDA GENERACIN Glipizida Gliclazida LTIMA Glimepirida GENERACIN*

NOMBRE COMERCIAL Diabinese Dymelor Tolinase Rastinon

Daonil Minodiab , Glucotrol Diamicron Amaryl

Las sulfonilureas en general estn clasificadas en generaciones distintas, conforme las caractersticas farmacodinmicas de los principios activos. El perfil teraputico ms adecuado es el de las sulfonilureas de ltima generacin, la glimepirida, principalmente en funcin de los beneficios teraputicos ofrecidos, conforme parmetros resumidos en el slide siguiente. De acuerdo con Goldberg et al. (Diabetes Care 19:84956,1996), glimepirida presenta ventajas teraputicas sobre los agentes de segunda generacin y por lo tanto es ahora clasificada como sulfonilrea de ltima generacin.

PERFIL TERAPUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE LTIMA GENERACIN (GLIMEPIRIDA)

Dosis nica diaria: niveles teraputicos adecuados por 24 horas. Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad Patrn de secrecin de insulina ms fisiolgico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicmico. (Efecto ahorrador de insulina) Doble mecanismo de accin: efecto pancretico y extrapancretico (accin sobre la deficiencia y la resistencia insulnicas). Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reduccin ponderal.

Menor interaccin isqumico.

cardiovascular:

conserva

el

preacondicionamiento

 Este slide resume las caractersticas farmacodinamicas y el perfil terapeutico de una sulfonilurea de ltima generacin (glimepirida). Adicionalmente es conveniente en pacientes con deterioro de la funcin renal, todo lo cual la hace la sulfonilrea ms segura para uso en ancianos.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

MEGLITINIDAS
Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. Actan sobre la clula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas. Su rpida y corta accin intenta semejar el 1 pico de secrecin insulnica.

MEGLITINIDAS
Definicin Nuevos insulinotrpicos, no SU Repaglinida: Derivado del cido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificacin

Similar a las SU a traves de los canales de K+

Absorcin Rpida: 15 min post administracin Mecanismo de Accin Pico de Accin: 0.5-2.0 h Duracin de la Accin: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secrecin de Insulina

Metabolismo Va de Eliminacin

Va sistema de oxidasas de funcin mixta

80 % renal

Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrpicos no-SU; son secretagogos de insulina de accin rpida y estn indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas.

DOSIS Y CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS DE LAS MEGLITINIDAS

Medicamento

Dosis Media Equivalente

Dosis Diaria Mx (mg)

Dosis Diaria recomendada en c/comida

Duracin de la Accin

Repaglinida

0,5 mg

16 mg

0,5 - 4 mg

3-4h

Nateglinida

120 mg

720 mg

120 mg

3-4h

La repaglinida y la nateglinida estn indicadas para el control post-prandial de la glucosa. Las dosis recomendadas se aprecian en la diapositiva.

SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)

Mejores candidatos en No recomendados en Duracin de la enfermedad < 5 aos Insuficiencia renal y heptica Glimepirida: 1-2 mg QD Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
Dosis inicial Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID Nateglinida: 60 mg TID Repaglinida 1 mg TID Ajuste de dosis Mtodo de monitorizacin Semanal, si es necesario Automonitorizacin glucmico

Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 aos de evolucin. Estos frmacos estn contraindicados en falla renal y heptica. Glimepirida debe administrarse una vez al da, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al da. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDAS

Hipoglucemia Aumento de peso

Reacciones Alrgicas Raras
Manifestaciones Gastrointestinales

Muy raras

Trastornos hematolgicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)

 Los efectos adversos con las SU son ms comunes con las SU de primera generacin que con las SU de segunda generacin. En realidad con estas ltimas los efectos adversos son poco frecuentes y se reducen a hipoglucemia y ganancia de peso. La hipoglucemia es el efecto adverso ms comn y aunque fcil de tratar, puede ser fatal. La hipoglucemia ms peligrosa y, prolongada es ms frecuente con clorpropamida. De los frmacos ms usados, la incidencia es ms alta con glibenclamida. En comparacin con glibenclamida, las meglitinidas y la glimepirida tienen una menor frecuencia de hipoglucemia. Se ha observado tambien una menor ganancia de peso con glimepirida. Las reacciones alrgicas (prurito, erupcin mculo-papular, urticaria) y las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmito, diarrea, malestar intestinal y dolor epigstrico) son raras. Ms raros an son los trastornos hematolgicos (leucopenia transitoria, agranulocitosis y trobocitopenia). Se puede observar un efecto antabuse-smil e hiponatremia con el uso de clorpropamida.

CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDAS

Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al frmaco Insuficiencia Heptica Insuficiencia Renal
Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

METFORMINA
Reduce la produccin heptica de glucosa y aumenta su consumo perifrico.

Util en diabticos obesos.

Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Heptica y en diabticos con antecedentes de acidosis lctica. Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINA
Mejores candidatos Todos los pacientes con hiperglucemia leve

Creatinina seriada elevada

1,5 mg/dl (hombres)

No recomendada en

1,4 mg/dl (mujeres)

ICC Dosis inicial Ajuste de la dosis Mtodo de monitorizacin Enfermedad heptica 500 mg 2/ da Semanal, si es necesaria y tolerada Automonitorizacin glucmico

De acuerdo con el UKPDS los mejores candidatos para metformina son pacientes obesos que no responden a la dieta. La falla heptica o renal o condiciones clnicas de hipoxia son una contraindicacin para el uso del frmaco. Se recomienda una dosis inicial de 500 mg/da, hacer ajustes semanales si es necesario y es bien tolerada, hasta una dosis mxima de 2000 mg.

BIGUANIDAS: CARACTERSTICAS BSICAS DE LA METFORMINA

Mecanismo de accin Dependiente de Potencia Dosis Efectos adversos Riesgo principal Contra-indicaciones Disminuye la produccin de glucosa heptica Presencia de insulina Disminuye HbA1c 1% a 2% 1 a 3 grs/da Nauseas, epigastralgia, diarrea Acidosis lctica (rara) Falla renal, heptica, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

La metformina disminuye la produccin heptica de glucosa y su accin depende de la presencia de insulina. Reduce la HbA1c entre 1% al 2%. Generalmente se administra una a tres veces al da, iniciando con dosis de 500 mg, las cuales deben aumentarse gradualmente. Los efectos gastrointestinales son comunes. El efecto adverso ms temido, aunque poco frecuente, es la acidosis lctica, la cual aumenta en pacientes mal seleccionados con falla renal, falla heptica o insuficiencia respiratoria o cardiaca.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

GLITAZONAS
Son agonistas selectivos del PPAR-. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos perifricos (msculo, tejido adiposo). Disminuyen la produccin heptica de glucosa y normalizan la secrecin de insulina por el pncreas. Estn contraindicadas en la insuficiencia cardaca y heptica. Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

GLITAZONAS CARACTERSTICAS BSICAS

Mecanismo de accin Depende de Potencia Dosis Aumenta la respuesta tisular a la insulina (msculo y grasa) Presencia de insulina y resistencia a su accin Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3% 1 vez al da

Efectos adversos
Riesgo principal

Edema, aumento de peso, anemia, ICC

Falla heptica

 Las glitazonas son esencialmente insulinosensibilizadores, que aumentan la respuesta tisular de la insulina en el msculo y tejido adiposo. Se han observado reducciones promedio de 1% de HbA1c con las distintas glitazonas. La troglitazona, la primera en ser aprobada, fue retirada del mercado por toxicidad heptica. Los efectos adversos ms comunes son la ganancia de peso, edema y anemia dilucional. Sin embargo, dado el riesgo potencial de lesin heptica, su principal y ms importante efecto adverso, se recomienda el monitoreo peridico de las transaminasas.

GLITAZONAS
Mejores candidatos No recomendado Dosis inicial Obesidad, resistencia a la insulina Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?) Si ICC presente Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ da pioglitazona 30 mg 1/ da, con alimentos Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg Pioglitazona 60 1/ da en 4-8 semanas Parar si no hay mejora en 8-12 semanas ALT mensual por 8 meses y despus bimensual por 4 meses Automonitorizacin glucmica

Ajuste de dosis
Mtodo de monitorizacin

Parar tratamiento

ALT 3 x valor superior del normal

Las nuevas glitazonas tienen caractersticas muy similares a la troglitazona. La dosis usual de comienzo son 4 mg para RSG y 30 mg para PGZ tomadas con el alimento, con ajustes hasta 8 mg y 45 mg 4-8 semanas ms tarde. El monitoreo de la ALT es mandatorio y debe suspenderse el tratamiento si esta aumenta hasta por tres veces el lmite superior normal.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorcin normal de carbohidratos

Sin acarbosa
Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorcin proximal

Duodeno
140 * *

Yeyuno

Ilen Placebo Acarbosa

Alimentacin

Glucemia plasmtica (mg/dl)

120 100 80

30 * P <.05

60

120

180

240

Tiempo (min)

La acarbosa retarda la absorcin de los carbohidratos en el intestino proximal, mediante una inhibicin selectiva y competitiva de las glucosidasas intestinales, con lo cual la absorcin se produce en el intestino distal. Como resultado de ello se produce una menor excursin de la glucosa y de la insulina post-prandial.

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

Mejores candidatos
No recomendados en

Hiperglucemia post-prandial importante

Enfermedad heptica o intestinal 25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 100 mg x 3, si es necesario Semanal, si es necesario o tolerado Automonitorizacin, incluyendo post-prandial

Dosis inicial

Ajuste de dosis Mtodo de monitorizacin

Efectos adversos:

Alteraciones gastrointestinales

Los mejores candidatos para acarbosa y miglitol son pacientes obesos con hiperglicemia post-prandial. No se recomiendan en pacientes con enfermedad heptica y/o intestinal. Para una mejor adherencia y tolerancia se sugiere comenzar con 25 mg e ir aumentando gradualmente hasta una dosis promedio de 300 mg. El ajuste de la dosis puede ser semanal y el automonitoreo de la glucosa postprandial es mandatorio. Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales (malestar intestinal, flatulencia, diarrea). Cuando se asocian con hipoglucemiantes orales puede presentarse hipoglucemia.

Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales

Hipoglucemia
Sulfonilureas Meglitinidas Acarbose Metformina Thiazolidinedionas Ganancia de peso Sulfonilureas Meglitinidas

Intolerancia GI

MEJORA EN RELACIN CON EL CONTROL GLUCMICO

TERAPIA COMBINADA

Esquema Sulfonilurea + metformina

HbA1c ~1.7%

Glucemia de ayuno ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa
Repaglinida + metformina Nateglinida + metformina

~1.3%
~1.4% ~1.4%

~45 mg/dl
~50 mg/dl ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona
Pioglitazona+sulfonilurea Insulina ~1.3%

~1.2%

~40 mg/dl
~45mg/dl

No definido

No definido

 La terapia combinada temprana es conveniente en diabetes mellitus tipo 2, mediante frmacos que acten de manera diferente y consideren los hechos fisiopatolgicos: Insulino-resistencia, defectos en la secrecin de insulina, aumento en la produccin heptica de glucosa. En general cuando agregamos un segundo frmaco obtenemos una reduccin adicional de la HbA1c promedio de 1,4%, esto es 4050 mg/dl de glucosa. La adicin de insulina tambin brinda beneficios similares.

Problemas de adherencia con terapia de combinaciones libres

Hallazgos
N=2920 diabticos tipo 2 Intervencin en comunidad Adherencia a la terapia Das cubiertos por droga

1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas 2. 2 das de 7 fueron tomados como vacaciones de medicacin

Efectos complementarios de metformina y glibenclamida

Insulino Resistancia
Diabetes Tipo 2 Disfuncin Cel-

Metformina Glibenclamida

Sindrome dismetablico

Hiperglucemia

Complicadiones macrovasculares

Complicaciones microvasculares

Opciones para un mejor control gucmico

Solucin innovadora

Nuevas terapias que restauren la homeostasis de la glucosa

Solucin prctica

Combinar dos drogas conocidas y que se complementen en una sola formulacin

RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)

Seales

Glucemia de ayuno > 140 mg/dl

HbA1c > 8%

Disminucin de la funcin de la clula beta No adhesin al tratamiento

Causas

Obesidad
Ejercicio insuficiente Enfermedad intercurrente

Incidencia

5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

El fracaso secundario a agentes orales ha sido mejor estudiado para las SU y la metformina. Pacientes que despues de un ao de buen control presentan glucosa plasmtica de ayunas 140 mg% y/o HbA1c8% sugierem fracaso secundario. Enfermedades intercurrentes, ganancia de peso, disfuncin progresiva de la clula , etc. entran entre las posibles causas. La tasa anual de falla secundaria est entre 5-10%. El UKPDS: 7%

Dieta hipocalrica incrementar actividad fsica si es posible

objetivos no alcanzados

DIABTICO OBESO

aadir biguanidas y/o tiozolidinedionas reducir TG si estn elevados objetivos alcanzados

objetivos no alcanzados

si los sntomas son severos

Agregar sulfonilureas o meglitinidas controlar dosis y necesidad de medicacin en cada visita

objetivos no alcanzados

INSULINA

controlar dosis y necesidad de medicacin en c/visita

DIETA actividad fsica si es posible objetivos no alcanzados

agregar sulfonilureas o meglitinidas objetivos no alcanzados objetivos alcanzados agregar biguanidas y/o tiozolidinedionas objetivos no alcanzados

si los sntomas son severos

DIABTICO NO OBESO

INSULINA
considerar dosis y la necesidad de medicacin en c/ visita

Definir objetivos individuales de la terapia

TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2

Ambos, pacientes y mdicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinacin con frmacos orales Charles M. Clark, Jr.,MD.
Diabetes Care, 1999

INDICACIONES DE INSULINA
Absolutas:
Diabetes tipo I Desnutricin o adelgazamiento Insuficiencia renal o heptica Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.

INDICACIONES DE INSULINA
Relativas:
Infecciones Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes Otras intercurrencias.

PERFIL PROMEDIO DE ACCIN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES

INSULINAS HUMANAS
Ultra-Rpida (UR) PERFIL DE ACCIN (horas) Inicio < 0,25 Pico 0,5-1,5 Duracin Efectiva 3-4 Duracin Mxima 4-6

Rpida (R)
NPH (N) Lenta (L) Ultralenta (U) Glargina INSULINAS ANIMALES Rpida (R) NPH (N)

0,5 - 1,0
2-4 2-4 6-10 4 Inicio 0,5-2,0 4-6

2-3
6-10 6-12 10-16 No tiene Pico 3-4 8-14

3-6
10-16 12-18 18-20 24 Duracin Efectiva 4-6 16-20

6-8
13-14 16-20 20-24 24 Duracin Mxima 6-10 20-24

PERFIL DE ACCIN (horas)

Lenta (L)
Ultralenta (U)
Anlogosde insulina

4-6
8-14

8-14
Mnimo

16-20
24-36

20-24
24-36

Se presenta en este cuadro el perfil promedio de la accin de las varias insulinas.

TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIN (HORAS)

ACCIN MXIMA ACCIN EFECTIVA DURACIN MXIMA

TIPOS DE INSULINA

INICIO

ULTRARPIDA Lispro o Aspart (Anlogos) RPIDA Regular (Solubre) INTERMEDIA NPH y Lenta PROLONGADA Ultralenta Glargina (Anlogo)

< 0,25 0,5 - 1 2 - 4 6 - 10 2a4

0,5 - 1,5 2 3

3 3 -

4 6

4 6 -

6 8

6 - 10 10 - 16 no tiene

10 - 16 18 - 20 24

14 - 18 20 - 24 24

DURACIN DE LA ACCIN INSULNICA

70 60 50 40 30
Intermedias Glargina
Ultrarpida Regular

20
10 0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

horas

VARIACIONES DEL CONTROL GLUCMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *

300-

Glucosa plasmtica (mg/dl)

200-

Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas

100-

Normal 00600

1200

1800
Tiempo (horas)

2400

0600

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

* GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

La Repaglinida y Nateglinida son frmacos orales de accin corta que estimulan la secrecin de insulina solo en presencia de glucosa exgena, por lo cual se consideran ideales para satisfacer los requerimientos fisiolgicos de insulina en el momento de cada comida, es decir que el perfil de liberacin de insulina es similar a la fase temprana de secrecin de insulina observada en el individuo no-diabtico. El comienzo de accin es rpido y su duracin es breve controlando los picos de glucosa post-prandiales observada en los diabticos tipo 2 despus de ingerir una comida. Esto significa que estos medicamentos tienen un potencial limitado para causar hipoglucemia si el frmaco se toma y se omite una comida. Su uso por consiguiente es exclusivamente preprandial.

GA: Glucemia en ayunas GPP: Glucemia post-prandial

TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIN (HORAS)

MEZCLAS
90/10 90% NPH/10% IR* 80/20 80% NPH/20% IR* 70/30 70% NPH/30% IR*

INICIO
0,5 1 05 1 0,5 1 0,5 1 24 <0,25

ACCIN MXIMA Dual Dual Dual Dual 6 10 0,5 1,5

ACCIN EFECTIVA 10 16 10 16 10 16 10 16 10 16 34

DURACIN MXIMA 14 18 14 18 14 18 14 18 14 16 46

50/50 50% NPH/50% IR*

MIX 25 75% NPH y 25% Lispro
IR* = Insulina regular

 Las insulinas premezcladas se han desarrollado para facilitar su administracin, sin necesidad de que los pacientes realicen la mezcla.
Son recomendables para: 1) pacientes con control metablico estable 2) individuos mayores

3) individuos con limitaciones de diferente ndole para el manejo de los esquemas insulnicos
(bajo nivel cultural, dificultades visuales, manuales, etc.)

No deben utilizarse en tratamientos intensificados, en la etapa de ajuste de dosis o de inestabilidad.

ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA
DESAYUNO
Regular o UR+NPH

ALMUERZO
-

CENA
Regular o UR+NPH

AL ACOSTARSE -

Regular o UR
Mix

Regular o UR
Mix

Regular o UR
Mix

NPH o Glargina
-

Regular o UR+NPH
UR = Ultra-rapida Mix = Pre-mezcladas

Regular o UR+NPH

Regular o UR+NPH

Los diferentes tipos de insulina de acuerdo con el tiempo de accin pueden ser combinados entre s para obtenerse un control glucmico mejor.

Anlogos de Insulina Estrategias de diseos

Cambios de AA en las cadenas de insulina
Lis Pro Insulina Asprtica Glulisina

Modificacin de punto isoelctrico (precipitacin pH 7.4)

NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2) Insulina Glargine (HOE901) (A21Gly, B30aB30bdiArg)

Estabilizacin de la formacin de hexmeros

Co(III)-hexmero

Acilacin con residuo hidrofbico de cido graso

Insulina Detemir (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30)

Anlogos rpidos origen rDNA: Lispro (Humalog) y Asprtica (NovoRapid)

Comienzo ms rpido, pico ms temprano y menor duracin que IR Actividad ms previsible Mejora la hiperglucemia posprandial

Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas Mejora el control de la DM sin incremento de las hipoglucemias Disminuye la A1c en forma sostenida Mayor flexibilidad y comodidad

Anlogos rpidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)

Anlogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29]) Humalog

S S

Anlogo Insulina (Asp[B28]) (NovoRapid)

S S

21

21

Cadena Cadena

S S

S S B28 B28 LYS LYS B29 B29 PRO PRO

Cadena Cadena

S S

S S B28 B28 ASP ASP

Cadena Cadena Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y 28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)

Cadena Cadena a (Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye la Pro 28 de la cadena B por cido asprtico

Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente despus de comer LisPro de 3 a mayores de 65 aos con sulfodrogas

Anlogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra

LisGlu mejorara el efecto protector sobre clula b por activacin de IRS-2 con actividad anti apopttica (sin estmulo significativa sobre IRS-1) La apoptosis se inhibi un 5560% por activacin de caspasa 3 y liberacin, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)
Anlogo Insulina (LysB3, GluB29) (Aprida)
Cadena
S S

21

S S B29 B29 Lys Lys

Cadena
1

B3 B3 Glu Glu

aGlulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuando se substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena B por Glu

La actividad antiapopttica de Glulisina servira para contrarrestar la destruccin autoinmune y por lipotoxicidad de clula b

Esquema de disociacin de los preparados solubles de Insulina

Insulina Regular

10-3

10-3

10-5

10-8

f f f f ff f ff f f f f f ff f f

Inicia en 30 min Pico de accin 24 hr

preparado
Membrana capilar

Anlogo rpido

10-3 M
ff f f f f f f f ff f f ff ff f

[ ]
transitorio

10-3 M

10-3 M

Inicia en 10 min Pico de accin 1 hr

preparado

Insulina Glargine: Mecanismo de Accin

Solucin clara pH4
pH 7.4

Inyeccin de una solucin cida (pH 4.0)

Precipitacin de HOE 901 en tejido adiposo subcutneo (pH 7.4) Disolucin lenta del HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901 (agregados estabilizados) Accin prolongada ms estable y predecible

Precipitacin Disolucin Hexameros 10-3 M Dimeros 10-5M Monomeros 10-8 M

Membrana Capilar Insulina en la sangre

Diseo de Insulina Glargine (HOE 901: A21Gly,B31Arg,B32Arg human insulin)

Glicina A-21 y agrega 2 residuos Arginina B-31 y B-32 Punto isoelctrico cercano a pH 7, baja solubilidad a pH fisiolgico Unin fenol adicional y contactos inter hexamricos, adisin de Zn Liberacin continua y pobre de monmeros desde el depsito Cadenas no amidicas en posicin A21 Elevada estabilidad contra pH cido
G ly

- A Cadena
1 5 10 15 20 Asn

Substitucin

10

15

20

25

30

Cadena B

Extensin

Arg Arg

Fundamentos para el uso de Anlogos Prolongados. Insulina Glargine

Fue elaborada para proveer una concentracin de insulina basal constante y confiable para controlar el metabolismo con una sla inyeccin diaria. Las insulinas intermedias y prolongadas no logran este objetivo
Cristalografa Proteica

Absorcin errtica Perfiles de insulina plasmtica desfavorable con picos indeseables Niveles elevados de glucemia en ayunas Hipoglucemia nocturna

Mecanismo de retardo de la insulina Detemir

Inyeccin Distribucin ASH ASH Absorcin ASH ASH ASH ASH Interaccin con receptor Capilar

ASH RI ASH: albmina srica humana

El peso del tratamiento: vas alternativas

A pesar de los avances en produccin, purificacin, formulacin y mtodos de administracin, la ITI resulta un problema por las mltiples inyecciones diarias Vas menos invasivas
Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestin Transdrmica: parches Respiratoria o pulmonar por inhaladores
Polvo seco
Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa

Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III

Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en

curso

Insulina por inhalacin (Exubera TM) o insulina aerosolizada

Aspira una nube de insulina en polvo que se encuentra en un blister con 1 o 3 mg en 5 mg de polvo (manitol, glicina y citrato de sodio), colocado en el aerosol (Spiro Dry Powder Inhaler) El sistema tiene una cmara (tipo mscara) y el paciente obtiene el equivalente a 3-9 UI de insulina sc, por cada aspiracin profunda Provee la dosis prandial
Respuesta ms rpida que por v.s.c. Buen control metablico (GP, AMGC y A1c) Alta aceptacin y tolerancia respiratoria Escasas hipoglucemias y efectos secundarios (tos)

OBJETIVOS DEL CONTROL METABLICO

Glucemia ayunas Glucemia pp Hb A1c Colesterol total Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicridos Indice de masa corporal Presin arterial 70 110 mg/dl < 140 mg/dl < 6.5 % < 200 mg/dl < 100 mg/dl > 45 H / > 50 M < 150 mg/dl 18.5 a 25 p/t2 120 / 80

HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c) v/s GLICEMIA

4% 5% 6.5 % 6% 7%

60 90 135 mg/dl 120 150 180 210 240 270 300

HbA1c
(%)

8%

Glicemia
(mg/dl)

9%
10% 11% 12% 13% 14%

330
360

COMPLICACIONES AGUDAS
Cetoacidosis diabtica Coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico

Hipoglucemias

COMPLICACIONES CRNICAS
Retinopata y oftalmopatas Nefropata Neuropata Macroangiopata Pi diabtico