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Ncleo de Sade Departamento de Medicina Disciplina de Gentica Mdica

ERROS INATOS DO METABOLISMO - CONCEITOS


Discentes: - Carina A. Cabral da Costa - Gabriela de O. Toledo - Rafael S. Bortolato

Docente: - Prof. Dr. Vera Engracia Gama de Oliveira

INTRODUO
Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM os EIM so manifestaes de individualidade bioqumica. Distrbios de natureza gentica devido a falta da atividade de uma ou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes das protenas acarretando a interrupo de uma via metablica. Podem ocasionar o acmulo de substncias, a deficincia de produtos intermedirios crticos, a deficincia de produtos finais especficos ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metablicas acessrias. Doenas Metablicas Hereditrias ausncia de um produto esperado, acmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o surgimento de uma rota metablica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.

HISTRICO
Archibald Garrod considerado primeiro geneticista molecular. Na primeira dcada do sculo XX livro sobre a alcaptonria,albinismo,porfiria e pentosria . Garrod deu incio gentica bioqumica ao tratar a individualidade qumica. Em meados do sculo XX: Beadle,Tatum e outros estudiosos: Todos os processos bioqumicos de organismo ocorrem sob controle gnico e propuseram a hiptese de um gene- uma enzima, portanto, mutaes gnicas levam a rotas bioqumicas diferentes. Aps o desenvolvimento de novas tcnicas, como a cromatografia e eletroforese de protenas e a tecnologia do DNA, atualmente, admite-se a existncia de mais de 500 doenas metablicas hereditrias.

INCIDNCIA
Representam 10% de todas as doenas genticas. Baixa incidncia,isoladamente Herana autossmica recessiva. Incidncia acumulativa de 1:5.000 nascidos vivos Aproximadamente 500 distrbios conhecidos.

Padres de herana Autossmico recessivo Autossmico dominante Ligados ao cromossomo X Herana mitocondrial Maioria, de herana autossmica recessiva, com risco de recorrncia de 25% a cada gestao de pais heterozigotos. Doenas em que a herana ligada ao X, o risco de recorrncia de 50% para o sexo masculino e de 50% do sexo feminino serem portadoras e passarem aos seus filhos. Nas doenas de herana mitocondrial, o risco de recorrncia de praticamente 100% de comprimento dos filhos de ambos os sexos, quando a me portadora das mutaes.

CLASSIFICAO
Saudubray e Charpentier, estabeleceram a classificao didtica de aplicao clnica utilizanado o fentipo clinico das doenas.
Defeitos na sntese ou catabolismos de molculas complexas Defeitos no metabolismo intermedirio

Defeitos na produo e utilizao de energia

CLASSIFICAO

Saudubray e Charpentier(1995)

GRUPO I DEFEITOS NA SNTESE DE MOLCULAS COMPLEXAS OU MACROMOLCULAS

Doenas com sintomas permanentes e progressivos, independentes de eventos intercorrentes, como infeces.
I.1) Doenas Relacionadas as Organelas I.2)Defeito de Metabolismo das Vitaminas I.3)Doenas do Metabolismos de Lipdios e Acido Biliar

I.4) Doenas do Metabolismos do cido Nuclico e do Heme


I.5) Doenas do Transporte dos Metais I.6) Doenas dos Neurotransmissores e Pequenos Peptdeos

DOENAS PEROXISSOMAIS

Os peroxissomos
Organela presente em quase todas as clulas eucariticas Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e catalisa vrias reaes essenciais em diferentes rotas metablicas Papel extremamente importante no metabolismo

Figura 1

Processos metablicos
Beta-oxidao de cidos graxos de cadeia muito longa Biossntese de fosfolipdios, cidos biliares, colesterol e intermedirios de colesterol Papel importante na produo e eliminao de espcies reativas de oxignio
Catalase Glutationa peroxidase Superxido dismutase

Doenas peroxissomais
As doenas peroxissomais esto distribudas em dois grandes grupos: Defeito de uma nica enzima
Estrutura peroxissomal intacta Defeito em uma nica protena

Doenas da biognese do peroxissomo


Organela formada anormalmente Comprometimento de todas as vias metablicas

Doenas
Defeito em uma enzima
X-ALD Hiperoxaliria tipo I Doena de Refsum Doenas da biognese do peroxissomo Sndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia neonatal Condrodisplasia Rizomlica tipo I

DOENA DO ARMAZENAMENTO LISOSSOMAL

Os lisossomos
Organelas de formato redondo ou ovalado Catabolizam macromolculas celulares e extracelulares, gerando aminocidos, cidos nucleicos, cidos graxos e acares para reutilizao na sntese celular Principal centro de eliminao e reciclagem das clulas

Figura 2

Doenas lisossomais
Desenvolvem-se em decorrncia de mutaes que resultam em reduo da sntese de enzimas lisossomais

Figura 3

Figura 3 (continuao)

DOENAS DO METABOLISMO DE LIPDIOS E CIDO BILIAR

DEFEITOS DE PROTENAS RECEPTORAS


1974 - Goldstein e Brown; Defeito do receptor de lipoprotenas de baixa densidade (LDL); Hiperlipoproteinemia gentica: Nveis elevados de lipdios plasmticos (colesterol, triglicerdios, ou ambos) e de lipoprotenas plasmticas especficas; IAM; Hipercolesterolemia familiar.

Dislipidemias Doenas do metabolismo endgeno das lipoprotenas

Aterosclerose

Defeito da sntese de cido biliar


Xantoma

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade


Mutaes classe I Alelos nulos que evitam a sntese de qualquer receptor detectvel; Alguns alelos classe I so decorrentes de delees, enquanto outros produzem quantidades normais de mRNA para receptor de LDL e supostamente tm defeitos que impedem a formao ou a estabilidade do polipeptdio.

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade


Mutaes classe II Deficientes de transporte; Os receptores de LDL se acumulam no stio de sua sntese, o RE, em vez de serem transportados para o CG; Supe-se que impeam o dobramento apropriado da protena, aparentemente um requisito para a sada do RE.

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade


Mutaes classe III Superfcie celular Incapazes de ligar LDL Um crossing desigual deletou parte do domnio de ligao de LDL; A recombinao homloga desigual entre duas cpias de uma sequncia repetitiva de DNA foi vista como uma causa frequente de delees tanto neste gene quanto nos outros.

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade


Mutaes classe IV Prejudicam a localizao do receptor na depresso revestida e, consequentemente, o LDL ligado no internalizado; Alteram ou retiram o domnio citoplasmtico no terminal carboxila do receptor; Uma substituio de tirosina por cistena no xon 17, altere a conformao do domnio citoplasmtico do receptor.

Classes de mutaes no receptor de lipoprotena de baixa densidade


Mutaes classe V Alelos com defeito de reciclagem; Requer a dissociao do receptor e do LDL ligado no endossomo e mediada pelo domnio de homologia do precursor do fator de crescimento epidrmico; As mutaes neste domnio, ambas as delees de segmentos dele, bem como algumas substituies de sentido trocado, impedem a liberao do ligante; Degradao do receptor.

DEFEITOS DE TRANSPORTE Fibrose cstica


1960; Distrbio gentico autossmico recessivo fatal mais comum de crianas nas populaes caucasianas; Gene da FC: Protena integrante da membrana; Gene CFTR: canal de Cl situado na membrana apical das clulas epiteliais afetadas pela doena; Protena Cftr (regulador de condutncia transmembranar de CF); A perda de funo de Cftr significa que o Cl no duto da glndula no pode fluir pela luz, e atravs das clulas do duto para a corrente sangunea.

A Gentica da Fibrose Cstica


Mutaes no polipeptdio Cftr Deleo de fenilalanina na posio 508 (F508) na primeira dobra de ligao de ATO (NBD1); 70% de todos os alelos CF nas populaes caucasianas; Mutaes de substituio de sentido trocado.

A Gentica da Fibrose Cstica


Mutaes de classe I: defeito na produo da protena -associadas a cdons finalizadores prematuros ou mutaes que geram RNAs instveis. Ex.: protena Cftr; Mutaes de classe II: processamento proteico defeituoso decorrente de mau dobramento da protena. Ex.: F508; Mutaes de classe III: perturbam a regulao da protena. Situam-se em NBDs e no domnio R; Mutaes classe IV: conduo defeituosa de cloreto. Situam-se em MSDs.

Deficincia de MCAD
Erro inato do metabolismo de cido graxo mais comum, o qual resulta de uma deficincia da cadeia mdia acil-coenzima A desidrogenase (MCAD); 90% dos alelos possuem uma mutao de sentido trocado de A para, que resulta na substituio da lisina por glutamato.

Deficincia de LCHAD
um dos distrbios mais severos de FAO; Os cidos graxos de cadeia longa acil-CoA so metabolizados em uma sequncia de etapas catalisadas por vrias enzimas; O segundo passo do metabolismo dos cidos graxos catalisado por enzimas que so parte de um complexo enzimtico, a protena trifuncional mitocondrial (TFP); Uma das enzimas de TFP uma L-3-hidroxiacilCoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD).

DOENAS DO METABOLISMO DO CIDO NUCLEICO E DO HEME

Doenas do metabolismo das purinas


Sntese aumentada de purina, resulta no aumento da sntese e degradao de cido rico, ocasionando a gota, a sndrome de Lesh-Nyan e a Imunodeficincia.

Porfirias hepticas
Porfiria intermitente aguda (tipo sueco) Doena autossmica dominante disfuno neurolgica intermitente; Grande nmero de medicaes, hormnios esterides e inanio; Deficincia de porfobilinognio (PBG) desaminase enzima na via biossinttica do heme; Aumento da sntese de citocromos hepticos P450; A deficincia de heme devido reduo de PBG desaminase e a consequente diminuio nos reservatrios de heme, culminam no aumento secundrio na sintase em nveis maiores que o normal.

Doena da Hemoglobina M
A metemoglobina se forma quando a hemoglobina oxidada forma frrica; A hemoglobina de novo reduzida pela enzima DNPH metemoglobina-redutase (diaforase); A substituio de um aminocido modifica a relao com o grupo heme, de modo que o ferro est permanentemente no estado frrico; Metemoglobinemia com cianose e hipxia; Herana dominante em heterozigotos; Hb M-Boston: tirosina substitui a histidina na poro 58 da cadeia alfa (componente de metemoglobinas fetal e adulta); Hb M-Iwate: anormalidade da cadeia alfa; Hb M-Saskatoon: tirosina substitui a histidina homloga na posio 63; Hb M-Milwaukee: cido glutmico substitui a valina na posio 67 da cadeia beta.

DOENA DE TRANSPORTE DE METAIS

Doena de Menkes
Deficincia de cobre; Distrbio recessivo ligado ao X descrito em 1962 por John Menkes; A protena ATP7A o gene causador; O cobre pode ser absorvido pelo epitlio gastrintestinal, mas no pode ser exportado para a corrente sangunea; Retardo mental, convulses e morte na primeira infncia.

Doena de Wilson
Distrbio autossmico recessivo, descrito por Kinnear Wilson em 1912, chamado degenerao hepatolenticular; Mutaes no gene altamente homlogos de MND, ATP7B. Resultante do excesso de cobre causado pela excreo defeituosa do mesmo para o trato biliar; Causa doena heptica progressiva e anomalias neurolgicas.

Acrodermatite enteroptica
Defeito na absoro de zinco do trato intestinal; Mutaes em SLC39A4, que codifica uma protena transportadora de zinco expressa na membrana apical das clulas epiteliais do intestino delgado.

DOENAS DOS NEUROTRANSMISSORES E PEQUENOS PEPTDIOS

Deficincia de cido gama amino butrico (GABA)


Principal neurotransmissor inibitrio do encfalo; Quando se liga ao receptor, permite a entrada de Cl na clula; responsvel pela sintonia fina e coordenao dos movimentos; Sua deficincia leva a algumas formas de Esquizofrenia;.

Deficincia de peptdios
Endorfinas ou encefalinas: opiceos endgenos capazes de modular a dor e o estresse; Sistema lmbico, mesencfalo e produzidos por glndulas pituitrias e liberados como hormnios e envolvidos na reduo da dor (substncia P), presso (aumentam a produo de dopamina) e hibernao;

GRUPO II
DEFEITOS DECORRENTES DE ERROS INATOS DO METABOLISMO INTERMEDIRIO

DEFEITOS DECORRENTES DE ERROS INATOS DO METABOLISMO INTERMEDIRIO


Esse grupo apresenta doenas com intoxicao aguda e recorrente ou crnica e progressiva. O grupo dividido em dois subtipos:
II.1)Aminoacidopatias II.2)Doenas do Metabolismo do Carboidratos

AMINOACIDOPATIAS

AMINOACIDOPATIAS
Hiperfenilalaninemias aumento sanguneo de fenilalanina. no nvel

Causas Mutaes de perda de funo no gene que codifica a fenilalanina hidroxilase (PAH). Mutao dos genes necessrios para a sntese ou a reutilizao de seu co-fator, a tetraidrobiopterina (BH4).

FENILCETONURIA (PKU) PhenylKetonUria


Distrbio autossmico recessivo Resultante da deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) heptica, que converte o aminocido fenilalanina em tirosina. A reao acontece corretamente na presena do co-fator tetrahidrobiopterina (BH4)

Erros Inatos do Metabolismo - Martins,A.M.

SNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).

Distrbio ocorre no cromossoma par 12 Gentipo FF fentipo saudvel; Gentipo Ff fentipo saudvel (portador do alelo que provoca doena) ; Gentipo ff fentipo doente.

PKU-Clssica
Sinais Clnicos

Quadro clinico mais grave ,no tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre de fenilalanina, devido deficincia na sntese dos neurotransmissores. A fenilalanina acumulada no sangue, desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos txicos para o organismo. Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no incio da lactncia.
Interfere no funcionamento do crebro maduro.

VARIANTES
Heterogenicidade: trs fentipos clnicos com mutaes no gene PAH. H alto grau de heterogeneidade allica no lcus. Dois alelos diferentes causadores da doena (maioria dos casos). Hiperfenilalaninemia no-PKU e PKU variante. Enzima PAH mutante tem alguma atividade residual.

A Hiperfenilalaninemia no-PKU Concentrao plasmtica de fenilalanina menor que 1mM, em dieta normal. Identificados apenas por triagem neonatal; PKU Variante Categoria que inclui pacientes com tolerncia intermediaria entre a PKU clssica e a Hiperfenilalaninemia no-PKU.

DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA (BH4) Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal. Defeito genticos na formao ou na reciclagem do co-fator PAH, tetraidobiopterina (BH4) . Distrbio autossmico recessivo. Protenas codificadas pelos genes que manifestam heterogeneidade atuam em etapas diferentes em uma nica via bioqumica. Os pacientes com deficincia em BH4, tm defeitos em uma das etapas da biossntese de BH4 a partir de guanosina trifosfato (GTP) ou na regenerao de BH4. Tratamento difere da PKU clssica Crianas com hiperfenilalaninemia devem ser testadas quanto a deficincia de BH4. Controle do nveis de fenilalanina do sangue, Normalizar os neurotransmissores no crebro administrando os produtos da tirosina hidroxilase e do triptofano hidroxilase, L-dopa e 5hidroxitriptofano.

Fenilcetonria Materna
Filhos heterozigotos de mes com PKU: Retardo mental, Microcefalia, Prejuzo de crescimento e malformaes Causas: Efeito altamente teratognico dos nveis elevados de fenilalanina na circulao materna.
Mulheres PKU com pretenso de engravidar, necessitam impreterivelmente de uma dieta pobre em fenilalanina antes de engravidar.

DOENAS DO METABOLISMO DO CARBOIDRATOS

DOENAS DO METABOLISMO DO CARBOIDRATOS


Os Carboidratos so as substancias orgnicas mais abundantes da Terra. Funcionam como substratos para a produo e armazenamento de energia,como intermedirios de vias metablicas e arcabouo estrutural do DNA e do RNA. So metabolizados em trs monossacardeos principais: glicose,galactose e frutose.

Galactosemia
Afeta 1 a cada 55.000 neonatos GALACTOSEMIA CLSSICA: Mutao no gene que codifica a galactose-1-fosfatouridil transferase (GAL-1-P uridil transferase)

O gene possui 11 xons distribudos ao longo de 4kb de DNA.


nica mutao de sentido trocado no xon 6, nos alelos causadores da galactosemia (70% dos casos). Resultam em atividade diminuda da GAL-1-P uridil transferase. Conseqncias: Indivduos no podem converter efetivamente a galactose em glicose. Glicose metabolizada em Galactitol e Galactonato .

Sinais Clnicos
Falha no desenvolvimento, insuficincia heptica, cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras ou retardo mental). Diagnosticada atravs da medida da atividade da GAL-1P uridil transferase no plasma de uma gota de sangue. Eliminao da galactose na dieta (precocemente),reduz substancialmente a morbidade associada com efeitos agudos do altos nveis de metabolitos da galactose.

Outra causa para a Galactosemia: Mutao no gene que codifica Galactocinase ou Uridina Difosfato Galactose-4-Epimerase (UDP-Galactose-4-Epimerase). Limitada s hemcias e leuccitos No causa efeitos prejudiciais. Sistmica Sintomas similares a Galactosemia Clssica, formao de catarata. Tratamento: restrio diettica da galactose.

GRUPO III
DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUO OU UTILIZAO DE ENERGIA POR ERROS INATOS DO METABOLISMO

DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUO OU UTILIZAO DE ENERGIA POR ERROS INATOS DO METABOLISMO

Esse erros decorrem de erros do metabolismo intermedirio no fgado, miocrdio ou crebro. O grupo dividido em dois subtipos:
III. 1)Doenas de Deposito de Glicognio
III. 2)Doenas do Metabolismo Energtico das Mitocndrias

DOENA DO METABOLISMO DAS MITOCNDRIAS

Distrbios mitocondriais
Os sintomas surgem de tecidos cujas clulas possuem muitas mitocndrias, como msculos esquelticos; Miopatias mitocondriais: msculos flcidos e intolerncia ao exerccio; fibras dos msculos esquelticos apresentam-se vermelhas e anfractuosas, com muitas mitocndrias anormais prximas membrana celular.

Distrbios mitocondriais
Neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON): prejudica a viso; Mutao em gene mitocondrial que codifica tRNA ou rRNA pode ser devastadora, pois prejudica a capacidade da clula produzir protenas; MELAS: sndrome da acidose ltica com miopatia e encefalopatia.

DISTRBIO DO DEPSITO DE GLICOGNIO

Doenas do armazenamento de glicognio


Distrbio na sntese ou degradao de glicognio; 15 defeitos enzimticos, com quadros que ainda no possuem classificao; Doena de von Gierke: primeiro erro inato do metabolismo no qual a deficincia tecidual conhecida foi demonstrada; Desordens do fgado ou msculo, isolado ou em combinao com o corao, rim e sistema nervoso;

Doenas do armazenamento de glicognio


Glicogenoses: Hepticas: armazenamento de glicognio no fgado e hipoglicemia; Doena de von Gierke ou glicogenose tipo I: deficincia da enzima glicose-6-fosfatase; Doena de Cori ou glicogenose tipo III: deficincia da enzima desramificadora; Doena de Hers ou glicogenose tipo VI: deficincia de fosforilase heptica; Glicogenoses tipos VIII ou IX: deficincia de fosfoquinase b heptica.

Doenas do armazenamento de glicognio


Miopticas: fraqueza msculos estriados; Doena de McArdle ou glicogenose tipo V: deficincias da fosforilase muscular; Glicogenose tipo VII: deficincia da fosfofrutoquinase muscular Especficas: deficincia de a -glicosidases e falta de enzima ramificadora no se adaptam nas categorias Doena de Pompe ou glicogenose tipo II: deficincia da enzima alfa-1,4-glicosidase lisossmica (maltase cida); Doena de Andersen ou glicogenose tipo IV ou Amilopectinose: deficincia da enzima alfa-1,4-glucan-6glicosiltransferase (ramificadora).

Referncias
DEON, MARION. Avaliao de stress oxidativo em adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo x e doenas do espectro Zellweger. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009 PEDROSO, PEDRO MIGUEL. Doena do armazenamento lisossomal induzida pelo consumo de Sida carpinifolia (MALVACEAE) em herbvoros no Rio Grande do Sul. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009. JORDE,L. B. et al . Gentica Mdica. Rio de Janeiro : Elsevier,2004. MARTINS, A. M. Erros Inatos do Metabolismo, Abordagem Clinica . Disponvel em :http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf. Acessado em: 01/08/2013. Centro de Referncia de Erros Inatos do Metabolismo- Centro de Gentica Mdica UNIFESP. Disponvel em: http://www.unifesp.br/centros/creim/ . Acessado em: 01/08/2013. NUSSBAUM, RL. Thompson & Thompson Gentica Mdica. RJ. Guanabara Koogan, 2002. LEWIS, Ricki. Gentica Humana: conceitos e aplicaes. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. NORA, J.J; FRASER, F.C. Gentica Mdica. 3.ed. Rio de Janeiro. Guanabara-Koogan.

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