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Fundao para o Desenvolvimento das Cincias Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica Curso de Biomedicina Disciplina de Gentica Clnica

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Definio
Doenas Genticas Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) Defeito Enzimtico especfico
Bloqueio de rota metablica
Acmulo de substrato Deficincia do produto Desvio do substrato para rota alternativa

Bloqueio Substrato A
(Acumula)

Produto B Enzima deficiente

Via metablica alternativa Produto C

EIM
10% das doenas genticas Cerca de 500 distrbios 1:1.000NV (em conjunto)
Individualmente raras

Grupos de risco 10x maior

Histrico
Garrod, incio do sculo XX
Alcaptonria, Pentosria Benigna, Albinismo e Cistinria
Metablitos Intermedirios

Beadle e Tatum
Etapas com enzimas especficas

Folling e Penrose, 1934


Fenilcetonria 1a forma de RM relacionada a EIM

Classificao segundo o Defeito Bioqumico


Distrbios do Transporte Distrbios de Armazenamento, Degradao e Secreo Distrbios da Sntese Distrbios do Metabolismo Intermedirio

Classificao segundo o Defeito Bioqumico


Distrbios do Transporte
Renal e/ou intestinal Desencadeados por dieta Depleo Tecidual e Desnutrio
Deficincias de dissacaridases Defeitos no transporte de Magnsio Doena de Hartnup

Classificao segundo o Defeito Bioqumico


Distrbios de Armazenamento, Degradao e Secreo
Substratos acumulados depositados em quantidades anormais
No biologicamente disponveis

Terapia: reposio enzimtica, tecidual ou do rgo Doenas Lisossmicas de Depsito

Classificao segundo o Defeito Bioqumico


Distrbios da Sntese
Sntese de molculas (hormnios, protenas, enzimas, molculas com funo estrutural ou imunolgica) incompleta ou anormal Hiperplasia Adrenal Congnita
Deficincia de 21-hidroxilase
Defeito na sntese do cortisol

Classificao segundo o Defeito Bioqumico


Distrbios do Metabolismo Intermedirio
Vias de metabolizao de pequenas molculas Fentipo depende dos ciclos e tecidos afetados e da gravidade da deficincia enzimtica Infeces e outros efeitos catablicos pioram a condio Geralmente respondem bem a dieta Fenilcetonria, Tirosinemia, Homocistinria, Porfirias, Distrbios do metabolismo das Glicina e purinas

Herana

Autossmica recessiva
Grande maioria Risco de recorrncia de 25% a cada gestao

Recessiva Ligada ao X
Maior frequncia de homens afetados (hemizigose) Mulheres heterozigotas afetadas + brandamente (inativao do X)

Herana Autossmica Recessiva

Aa

Aa

AA
25%

Aa
25%

Aa
25%

aa
25%

Herana Recessiva Ligada ao X

XAY

XAXa

XAXA
25%

XAXa
25%

XAY
25%

XaY
25%

Suspeita Clnica
RN: coma, hipotonia, irritabilidade, convulses, acidose metablica, distrbio hidro-eletroltico, hipoglicemia, sepse, ictercia, vmitos, diarria crnica Retardo do Desenvolvimento Neuro Psico Motor (RDNPM) Regresso neurolgica com perda de habilidades adquiridas Hepatoesplenomegalia, ictercia colesttica

Suspeita Clnica
Deficincia de crescimento ou alteraes osteoarticulares Hipoglicemia, acidose metablica, DHE recorrentes Relato de irmo falecido precocemente sem definio diagnstica Consanguinidade parental

Investigao Clnica
Suspeita
Horas, meses ou anos aps o nascimento

Histria Clnica dados gestacionais e perinatais, antecedentes patolgicos, DNPM Histria familiar quadro clnico semelhante, morte inexplicada, retardo mental, consanginidade

Investigao Clnica

Exame clnico : macro/microcefalia, face grosseira, catarata, hepatoesplenomegalia, hrnias, dficit pndero-estatural, alteraes na pele, hipotonia e outros sinais neurolgicos

Investigao Clnica
Dismorfias - S. de Zellweger e Smith-LemliOpitz Encefalopatia metablica aguda ou crnica letargia, recusa alimentar, acidose metablica, hiperamoniemia, vmitos, apnia/taquipnia
Defeitos do ciclo da uria, acidemias orgnicas e aminoacidopatias

Investigao Clnica
Hipoglicemia
Defeitos da gliconeognese, doenas lisossmicas de depsito, defeitos da oxidao de cidos graxos

Cardiomiopatia, morte sbita e Sndrome de Reye Ictercia e Disfuno heptica Galactosemia e Tirosinemia Retardo Mental inespecfico

Sinais e Sintomas / Sistemas


SN
Regresso neurolgica, sinais extrapiramidais, surdez, hipotonia, crise de hiperventilao, crises convulsivas

OLHOS
PELE HEMATO VISCERAIS

Catarata, opacidade de crnea, manhas vermelhocereja na retina, retinite pigmentosa


Fcies grosseiro, leses vesiculares, fotossensibilidade, hiperceratose, ictiose, ndulos, lceras, angioceratoma, alopcia, despigmentao Anemia macroctica, hemlise, pancitopenia, trombocitopenia Diarria crnica, anorexia, hipotonia, failure to thrive, HEM, falncia heptica, ascite, edema, cardiomiopatia, infiltrado pulmonar intersticial, tubulopatia renal

Classificao segundo a Manifestao Clnica


DMH do Grupo I DMH do Grupo II DMH do Grupo III

DMH do Grupo I
Defeito de Sntese ou Catabolismo de molculas complexas
Doenas Lisossomiais
Mucopolissacaridoses (I, II, III, IV, VI) Mucolipidoses Esfingolipidoses (Gangliosidose GM1, Tay-Sachs, Fabry, Gaucher, Krabbe, Farber) Glicoproteinoses

Doenas peroxissomais
Adrenoleucodistrofia ligada ao X

Sinais e sintomas permanentes e progressivos

DMH do Grupo II
Defeito no Metabolismo Intermedirio
Aminoacidopatias Acidrias Orgnicas Defeitos do Ciclo da Uria Intolerncia aos acares
Intoxicao Aguda e Crnica Intervalos livres de sintomas Relao com ingesta alimentar

DMH do Grupo III


Defeito na Produo ou Utilizao de Energia
Doenas de Depsito de Glicognio Defeitos de Oxidao de cidos Graxos Doenas Mitocondriais Hiperlacticemias Congnitas
Metabolismo Intermedirio de Fgado, Msculo ou Crebro

Abordagem Clnica dos EIM


Manejo Agudo das Encefalopatias Metablicas
Coleta de Material para Exames
Urina, Plasma, Sangue com Heparina, LCR, Fragmento de Pele, Sangue com EDTA, Fragmento Heptico ou de Msculo.

Desintoxicao
Dieta hipoproteica Dilise Peritoneal, Exsanguineotransfuso, Hemodilise Hidratao Suporte Cofatores (vitaminas)

Diagnstico Laboratorial
Teste de Triagem Urinria para EIM Cromatografia Urinria e Srica de Aminocidos, Glicdios e cidos Orgnicos Anlises de Metablitos por Espectrometria de Massas em tamdem (MS/MS) Dosagens Enzimticas

Triagem Urinria para EIM


Reao de Benedict Galactosemia, Intol. a frutose, Alcaptonria e S. de Lowe. Diabetes Mellitus, Glicosria Renal, D. de Fanconi, ingesto excessiva de Vit C, sulfonamidas, tetraciclinas, cloranfeicol e c. P-aminosaliclico Fenilcetonria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia, Alcaptonria, Doena do Xarope de Bordo, Hiperglicinemia.

Cloreto Frrico

Dinitrofenilhidrazina Fenilcetonria, Tirosinose, Doena do Xarope de Bordo, Histidinemia, M-absoro de metionina, Hiperglicinemia, Glicogenoses I, III, IV, VI, Acidose Lctica e Acidose Pirvica

Triagem Urinria para EIM


Nitrosonaftol Tirosinose, Tirosinemias Hereditrias, Tirosinemia transitria, Disfuno Hepatica Severa, frutosemia e Galactosemia. Acidria Metilmalnica MPS Homocistinria, Cistinria

Para-nitroanilina Brometo de Cetiltrimetil-amnio CianetoNitroprussiato

Nitroprussiato de Prata
Azul de Toluidina Reao de Erlich

Homocistinria, Cistinria
MPS Porfiria

Tratamento dos EIM


Correo do desbalano metablico
Controle do acmulo do substrato Acelerao da remoo do substrato

Reposio do produto deficiente Reposio da Vitamina ou Coenzima deficiente Reposio do Produto Gnico Deficiente
Terapia de Reposio Enzimtica Reposio de rgos/tecidos

SITUAES SELECIONADAS Fenilcetonria (PKU)


Metabolismo Intermedirio
PAH Converso da Fenilalanina em Tirosina Aminocido Essencial 6 meses - RM grave, hiperatividade, distrbios de comportamento, convulses, despigmentao Dieta

Fenilcetonria
FENILALANINA FAL-OH (PAH) TIROSINA BH4 BH4 TIR-OH DOPAMINA

CIDO FENILPIRVICO

TRIPTOFANO
TRIP-OH BH4

CIDO FENILACTICO

5-OH-TRIPTOFANO

FENILACETILGLUTAMINA

SEROTONINA

Fenilcetonria
Classificao segundo a atividade enzimtica TIPO At.Enzim Fal (mg%) Trat.

FCN clssica
FCN leve

<1%
1-3%

>20
10-20 <10

Sim
Sim ?

Hiperfenilalaninemia >3%

Fenilcetonria

Fenilcetonria

PKU Materna
Mes Fenilcetonricas Mes com Hiperfenilalaninemia Benigna (HPA No PKU) Malformaes Fetais
Microcefalia Cardiopatia RM Grave Heterozigotos para a mutao

Phe srica < 4mg% pr-concepcional

PKU Materna

SITUAES SELECIONADAS Mucopolissacaridoses (MPS)


Doenas Lisossmicas de Depsito
Acmulo de GAG Diagnstico Definitivo dosagem enzimtica Baixa estatura ps-natal, PC aumentado, face grosseira, envolvimento ocular, cardiopatia, organomegalias, alteraes esquelticas e articulares, alteraes respiratrias, alteraes de pele e fneros, hipoacusia, comprometimento neurolgico

Mucopolissacaridoses (MPS)
I Hurler
Scheie Hurler-Scheie

II Hunter III Sanfillipo IV Morquio VI Maroteaux-Lamy VII - Sly

MPS

Sndrome de Hunter MPS tipo I

MPS

Sndrome de Hunter
MPS tipo I

MPS

Sndrome de Hurler MPS tipo II

MPS

Sndrome de Sanfillipo
MPS tipo III

MPS

Sndrome de Morquio
MPS tipo IV

MPS

Sndrome de Morquio
MPS tipo IV

MPS

Sndrome de MaroteauxLamy MPS tipo VI

MPS

Sndrome de MaroteauxLamy MPS tipo VI

MPS
Tratamento
Equipe Multidisciplinar Plasmafrese TMO TERAPIA DE REPOSIO ENZIMTICA
MPS I MPS II MPS VI

Avaliao de Situao clnica


GIXF, masculino, 7 meses Vrias infeces com desidratao, acidose metablica, anemia, hipoglicemia Ganho inadequado de peso Fcies de boneca Abdome globoso, flcido, com fgado endurecido, rombo, a 8 cm do RCD e 7 cm do AX Sem retardo mental

Avaliao de Situao clnica


Em que grupo vc classificaria esta patologia? Por que? Qual seria o procedimento para diagnstico? Qual seria o tratamento sintomtico? E o definitivo?