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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Aspectos conceituais da
farmacologia
Aula 1
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Programa
Conceito de droga



Conceito de receptor

Interaes ligante-receptor

Afinidade e eficcia

Espectro agonista/espectro
antagonista

Dessensibilizao


Alvos para a ao de drogas

Farmacocintica I:
(L)ADME
Liberao
Absoro
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farmacologia
O que uma droga?
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Conceitos de droga
Rang: Agentes qumicos que alteram a
funo dos sistemas biolgicos

Shellack: Substncias qumicas usadas
para prevenir, diagnosticar e tratar
doenas

Goodman & Gillman:
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Resumindo...
Uma droga uma substncia qumica
que altera parmetros fisiolgicos de
um dado sistema biolgico, agindo sobre
um ou mais constituintes desse sistema.

Paul Ehrlich: Corpora nun agunt
nisi fixata
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Uma breve digresso...
Em termos prticos, a farmacologia est
ligada teraputica ou seja, ao
tratamento de uma patologia.

O que, no entanto, uma patologia?

Podemos elencar algumas metforas.
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O aspecto discursivo da doena:
Lakoff & Johnson, 1999
Doena como batalha
Causa: Inimigo
Efeito: Derrota
Tratamento: Armas


Doena como
contaminao
Causa: Poluente
Efeito: Contaminao
Tratamento: Agente de
limpeza
Doena como
impedimento:
Causa: Obstculo
Efeito: Bloqueio
Tratamento: Remoo do
obstculo

Doena como disfuno:
Causa: Quebra
Efeito: Mal funcionamento
Tratamento: Arrumar o
que est quebrado
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
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Um exemplo
Um paciente vai a um
hospital reclamando de
compulses e manias;
passa horas limpando as
suas coisas e a si
mesmo.

O paciente atribui suas
manias ao fato de sua
me ter lhe ensinado que
limpeza essencial.
Um exame de
neuroimagem funcional
demonstra que o
paciente apresenta alta
atividade no corpo
estriado.

O mdico o diagnostica
com TOC e receita
clomipramina; meses
depois, as manias
diminuem.
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
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Explicaes em farmacologia
Aumento na atividade
da ala CSTC
Polimorfismos
genticos
Estressores
ambientais
Obsesses
e compulses
Clomipramina
As explicaes em farmacologia so mecansticas.


Bechtel e Richardson (1993): Uma mquina composta
de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas
funes, que so combinadas de uma forma tal que
cada uma contribui para o comportamento do sistema.
Uma explicao mecanstica identifica essas partes e
sua organizao, demonstrando como o comportamento
da mquina uma conseqncia das partes e de sua
organizao.
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
farmacologia
Resumindo...
Uma droga uma substncia qumica
que altera parmetros fisiolgicos de
um dado sistema biolgico, agindo sobre
um ou mais constituintes desse sistema.

Paul Ehrlich: Corpora nun agunt
nisi fixata
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
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Ligada a que?
necessrio que as molculas das drogas interajam com
molculas do sistema biolgico para exercer sua funo, mas...

...o nmero de molculas do organismo excedem muito o nmero
de molculas da droga.

Ainda: se a droga fosse distribuda de forma aleatria no organismo
ou no tecido, a probabilidade dessa interao seria nfima.

PORTANTO, as molculas de uma droga devem estar ligadas a
constituintes das clulas e tecidos para produzirem algum efeito

OU SEJA: Corpora non agunt nisi fixata. Q.E.D.
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31/03/2009 Aspectos conceituais da
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Segundo conceito importante:
Stio de ligao
As drogas produzem, em sua maioria, efeitos
atravs de sua LIGAO a molculas
proticas:

Enzimas;

Molculas transportadoras;

Canais inicos;

Receptores de membrana ou nucleares.

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Enzimas
Inibidores
Classe Efeito
Inibio da reao normal
Substrato
falso
Produo de metablito
anormal
Pr-droga Produo da droga ativa
Ex.: Sinvastatina
(Inibidora HMG-CoA
redutase)
Ex.: Metildopa
(Substrato falso
HMG-CoA redutase)
Ex.: Cortisona
(Pr-droga p/
hidrocortisona)
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Molculas transportadoras
Inibidores
Classe Efeito
Bloqueio do transporte
Substrato
falso
Acmulo de composto
no-natural
Ex.: Cocana
(Inibidora recaptao NE)
Ex.: Metildopa
(Substrato falso
Recaptao NE)
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Canais inicos
Bloqueadores
Classe Efeito
Permeabilidade
bloqueada
Moduladores
Aumento ou reduo da
probabilidade de abertura
Ex.: Amilorida
(Bloquedora canais Na
+
)
Ex.: Diidropiridina
(Moduladora canais Na+)
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Receptores
Agonista
Classe Efeito
Abertura/fechamento
canais inicos
Antagonista Bloqueio dos mediadores
Ex.: Nicotina
(Agonista nAChRs)
Ex.: Danazol
(Bloqueador rcpt estrognio)
Ativao / inibio
enzimtica
Ex.: THC
(Agonista CB
1
)
Modulao de canais
inicos
Ex.: Diazepam
(Ligante BZD)
Expresso
gnica
Ex.: Etinilestradiol
(Ligante rcpt estrognio)
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Interao ligante-receptor
1. Formao de ligaes qumicas entre
droga e receptor (REAO DE
LIGAO).


2. Transduo de sinal (REAO DE
ATIVAO).
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Reao de ligao
A primeira etapa na ao de uma droga
consiste na formao de um COMPLEXO
DROGA-RECEPTOR reversvel,
governada pela Lei da Ao das Massas.
A
Droga
(X
A
)
R
Receptor livre
(N
tot
- N
A
)
+ AR
Complexo
(N
A
)
k
+1
k
-1
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Lei da Ao das Massas
) ( ,
1 A tot AR A
N N k V =
+
A
Droga
(X
A
)
R
Receptor livre
(N
tot
- N
A
)
+ AR
Complexo
(N
A
)
k
+1
A
Droga
(X
A
)
R
Receptor livre
(N
tot
- N
A
)
+
AR
Complexo
(N
A
)
k
-1
A R A A
N k V =
+ 1
,
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Em equilbrio...
A A tot A
N k N N X k =
+ 1 1
) (
1 1
/

+
+
=
k k X
X
p
A
A
A
Constante de
equilbrio para
a reao
A + R AR
A A
A
A
K X
X
p
+
=

K
A
1

+
=
A
A
A
A
K
X
K
X
A
p
EQUAO DE
HILL-LANGMUIR
Possui a dimenso de
concentrao

numericamente igual
concentrao da droga
necessria para ocupar
50% dos stios em equilbrio

Quanto maior a
AFINIDADE da droga pelos
receptores, menor o K
A
Tendncia ou grau com que as
molculas de drogas so atradas
para seus receptores
AFINIDADE
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Equao de Hill-Langmuir
Descreve a relao
entre a ocupao dos
receptores e a
concentrao da
droga.

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Foras qumicas responsveis pela
reao de ligao
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Reao de ativao
As drogas produzem, em sua maioria, efeitos
atravs de sua ligao a molculas proticas:

Enzimas;

Molculas transportadoras;

Canais inicos;

Receptores de membrana ou nucleares.

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Reao de ativao
As drogas que atuam sobre receptores
podem ser agonistas ou antagonistas do
receptor.

Os agonistas causam alteraes na
funo celular, produzindo vrios tipos de
efeitos; os antagonistas ligam-se aos
receptores sem provocar essas
mudanas. (Rang)
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Curvas de concentrao-efeito
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Antagonismo competitivo
Competir significa que o receptor pode
ligar-se a apenas uma molcula da droga
de cada vez (Rang)

Assim, se adicionarmos uma droga B
preparao com a droga A, e B for um
antagonista competitivo, esse ir reduzir a
ocupao pela droga A.
1

+ +
=
B
B
A
A
A
A
K
X
K
X
K
X
A
p
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Antagonismo competitivo
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Agonistas parciais
Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente
relacionados) sobre uma preparao, verificamos que a
resposta mxima difere de uma droga para outra.

Alguns compostos (AGONISTAS PLENOS) podem
produzir uma resposta mxima, enquanto (AGONISTAS
PARCIAIS) s podem produzir uma resposta
submxima.

PORTANTO, a capacidade de uma molcula de droga
em ativar o receptor mais uma propriedade graduada
do que tudo-ou-nada
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Agonistas inversos
Alm disso, certos
agonistas diminuem o
nvel de atividade que
observado em uma
preparao. Esses
so chamados
AGONISTAS
INVERSOS, e
tambm podem ser
parciais ou plenos.
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Eficcia
A relao quantitativa entre o grau de
ocupao e o grau de resposta produzida
chamado de EFICCIA.

Agonistas (inversos ou no) parciais so
menos eficazes do que agonistas plenos.
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Eficcia
A eficcia determinada
Por caractersticas do tecido
Por caractersticas da droga
|
|
.
|

\
|
+

=
A A
A tot
K X
X N
f R
c
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Modelo de dois estados




A
Droga

R
Receptor livre
+ AR
Complexo
AR*
Complexo
ativado
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Farmacocintica
[FRMACO LIVRE]
DOSE DO
FRMACO
Absoro
Liberao
Metabolizao Excreo
LOCAL DE AO
TERAPUTICA
Reservatrios
(tecidos)
Local de ao
inesperada
Metabolizao
[METABLITOS
INATIVOS]
[METABLITOS
ATIVOS]
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Formas de administrao
Oral
Parenteral
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular
Intra-arterial
Intratecal
Sublingual
Transdrmica
Retal
Pulmonar

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Liberao
Definio: Mtodo de disperso do
princpio ativo a partir da formulao
Aplica-se fundamentalmente a compostos
administrados oralmente
Componentes:
Liberao da droga a partir de uma plula,
tablete, cpsula, etc.
Dissoluo de drogas ativas no trato GI
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Equao de Noyes-Whitney
dW/dt: taxa de dissoluo

A: rea da superfcie

C: concentrao no meio de
dissoluo

C
s
: concentrao na camada de
difuso

D: coeficiente de difuso

L: Espessura da camada de difuso


L
C C A D
dt
dW
s
) (
=
Descreve a taxa de dissoluo de uma droga
Conseqncias prticas:

Quanto maior a rea da superfcie, maior a
taxa de dissoluo


Quanto maior a espessura da camada de
difuso, menor a taxa de dissoluo
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Liberao
Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. no-
tamponadas vs. revestimento entrico
cido araquidnico
Prostaglandina G2
Cascata bioqumica
Resposta inflamatria
Cicloxigenase
Aspirina
no-tamponada
X
X
Indigesto

Gastrite

lceras
Dissoluo
no estmago
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Liberao
cido araquidnico
Prostaglandina G2
Cascata bioqumica
Resposta inflamatria
Cicloxigenase
Aspirina
tamponada
X
X
Menos tempo
de contato
Indigesto

Gastrite

lceras
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Liberao
cido araquidnico
Prostaglandina G2
Cascata bioqumica
Resposta inflamatria
Cicloxigenase
Aspirina c/
revestimento
entrico
X
X
Dissoluo
no intestino
delgado
Indigesto

Gastrite

lceras
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Absoro
Definio: Movimentao da
droga a partir do stio de
administrao/liberao at a
circulao

Exige a entrada das molculas
no compartimento vascular

Biodisponibilidade sistmica:
Frao da dose administrada
que, de fato, alcana a
circulao
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the
oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug
Discovery 2: 289-295
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farmacologia
Absoro
a. Via transcelular

b. Via paracelular

c. Trans-citose e
endocitose mediada
por receptor

d. Endocitose para o
sistema linftico

Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the
oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug
Discovery 2: 289-295
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farmacologia
Fatores que afetam
a liberao e a absoro
Desintegrao do veculo

Efeitos inertes de
ingredientes ou solventes

Solubilidade

pH da droga

Concentrao da droga
Superfcie de absoro

Fluxo sangneo

pH ambiental

Estados patolgicos

Interaes
medicamentosas ou
alimentares
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pH e absoro
cidos
Bases
Doam H
+
Aceitam H
+
HA
H
+
+ B
-
H
+
+ A
-
HB
Forma ionizada
Forma no-ionizada
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pH e absoro
Se uma droga cida estiver em um
ambiente com baixo pH, o que ocorre com
ela?
HA H
+
+ A
-
1. Sistema em equilbrio (Princpio de LaChatlier)
2. H
+
do ambiente cido
HA H
+
+ A
-
3. A forma no-ionizada predomina
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farmacologia
pH e absoro
Como isso afeta a absoro?
HA
H
+
+ A
-
HA
Conseqncia prtica:
Drogas que so cidos fracos encontram-se na
forma lipossolvel em maior quantidade em um pH
cido

Drogas que so bases fracas encontram-se na
forma lipossolvel em maior quantidade em um pH
bsico
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Conceitos vistos na aula de hoje
Droga
Mecanismo
Receptor
Reao de ligao
Complexo ligante-
receptor
Afinidade
Reao de ativao


Agonistas plenos e
parciais
Agonistas inversos
Antagonistas
Eficcia
Estados do receptor
Liberao
Absoro

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farmacologia
Tarefa
No nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de
transduo; isso ser feito por vocs.

Sua tarefa EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM
MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUO DE
SUA ESCOLHA.

Sugesto de bibliografia: Alberts

Prazo: 14 de Abril

VALE NOTA!
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farmacologia



http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula_1_enfermagem


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