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PLANTAS COM HETEROSDEOS CARDIOTNICOS

1 - DEFINIO Estes princpios ativos tem em comum uma estrutura qumica esteroidal (esqueleto tetracclico do tipo ciclopentanoperidrofenantreno) e so utilizados como principais medicamentos na insuficincia cardaca. Todos os heterosdeos cardiotnicos so de origem natural. Segundo a natureza da lactona cclica, podemos distinguir dois tipos de geninas: a) os cardenoldeos que possuem uma unidade butanoldica (lactona ciclo pentagonal com 4 carbonos e uma dupla ligao) so mais difundidos na natureza, por exemplo em Digitalis;

b) os bufanoldeos ou bufadienoldeos com uma unidade pentadienlida (lactona ciclo hexagonal, com 5 carbonos e duas duplas ligaes) que so pouco difundidos na natureza (a scilarina). O nome bufanoldeo deriva do nome genrico do sapo, Bufo. O composto bufalina foi isolado da pele do sapo.

Os cardenoldeos possuem:
uma lactona cclica insaturada em C-17 ; uma hidroxila alcolica secundria sobre a qual se fixa a cadeia glucdica em C-3 ; uma hidroxila alcolica terciria em C-14 ; e anis A/B e C/D em posio cis. Algumas hidroxilas suplementares podem ser encontradas (em C-1, C-5, C-11, C-12 ou C-16), as vezes uma metila em C-10 que pode ser oxidada em lcool primrio ou em aldedo. As oses so fixadas na hidroxila alcolica em C-3 da genina. Podemos citar: hexoses, como D-glicose; desoxioses, como desoxi-6-hexoses ou metilpentoses (Lramnose, D-digitalose, L-tevetose), desoxi-2-metilpentose (Ddigitoxose, D-cimarose, L-oleandrose).

HO CH3

O OH
HO O OH CH OH
3

OH OH
CH3 HO O OCH3 OH OH
OCH3

L-ramnose

L-tevetose

2 - ESTADO NATURAL E DISTRIBUIO Smente algumas famlias vegetais encerram as plantas com heterosdeos cardiotnicos. Podemos citar: Liliceas (cila), Ranunculceas (Adonis), Apocinceas (Estrofanto, Thevetia, Espirradeira) e Scrofulariceas (Digitalis).

O nmero de oses da cadeia glucdica pode variar de 1 a 4. Na planta fresca existem os heterosdeos primrios ricos em oses, muito solveis em gua. Na planta seca existem os heterosdeos secundrios proveniente da hidrlise enzimtica de uma ose dos heterosdeos primrios. 3- PROPRIEDADES FSICO QUMICA So produtos geralmente bem cristalizveis. So mais ou menos solveis em gua (esta solubilidade funo do nmero de oses e de hidroxilas ligadas as geninas) e em lcool. Geralmente muito solveis em clorofrmio (principalmente a digitalina), mas insolveis em hexano e ter de petrleo. So molculas frgeis que em meio alcalino ocorre a abertura do anel lactnico e epimerizao em C-17 (17 --> 17 ). A extrao dos heterosdeos cardiotnicos se faz de uma maneira geral por etanol ou clorofrmio.

4- CARACTERIZAO E DOSAGEM

A caracterizao feita a partir dos extratos hidroalcolicos purificados e concentrados da droga pulverizada. Aps filtrao a soluo parcialmente concentrada tratada pelo acetato de chumbo e o filtrado obtido ento extrado pelo clorofrmio. A presena de heterosdeos cardiotnicos evidenciada por meio de reaes coloridas, fluorescentes e em cromatografia de camada delgada. As reaes podem ser feitas com a parte glucdica (desoxi-2-ose) e com a genina.
Reaes coloridas na parte osdica: Reao com as desoxi-2-ose de Keller-Kiliane: a reao feita em presena de cido actico, cido sulfrico concentrado e traos de sais frricos formando um anel castanho na interface e uma colorao azul na camada actica.

Reao de Baljet: a reao feita em presena de cido pcrico, NaOH formando uma colorao alaranjada. Reaes coloridas com a genina: so feitas aps hidrlise dos heterosdeos e extrao da genina com clorofrmio. Reao geral do ncleo esteroidal de Liebermann-Burchard: O extrato clorofrmico adicionado de anidrido actico e cido sulfrico concentrado, dando origem a uma colorao violeta que passa a azul e depois a verde.

Reao do anel lactnico pentagonal insaturado de Kedde: o extrato clorofrmico depois de concentrado adicionado do cido 3,5-dinitrobenzico e KOH dando uma colorao rsea passando para violeta.

A dosagem dos heterosdeos cardiotnicos pode ser feita aps hidrlise cida e extrao das geninas, com a reao de Kedde e visualizao da colorao pelo espectrofotmetro. Este tipo de dosagem estima o teor de heterosdeos totais.
5- AO FISIOLGICA Os heterosdeos cardiotnicos agem sobre o corao doente reforando, acalmando, e regularizando os movimentos cardacos. Distinguem-se vrios efeitos: ao inotrpica (+) - aumentam a fora de contrao sistlica do miocrdio, o que constitui a ao tonicardaca propriamente dita. O aumento da contratilidade do corao provoca o esvaziamento mais completo do ventrculo e o encurtamento do perodo de sstole. Assim o corao tem mais tempo para repousar entre as contraes.

provocam uma modificao da permeabilidade inica da


membrana; a bomba de sdio inibida pelos digitlicos. Isto tem como resultado uma diminuio de potssio e um aumento da concentrao de sdio no interior da clula. Este acrscimo da concentrao de sdio dentro da clula provoca um aumento de clcio ionizado o que promove um reforo da concentrao miocrdica. ao cronotrpica (-) diminuem a frequncia cardaca por um efeito vagotnico depressivo sobre o nodo sinusal e por uma ao indireta antiadrenrgica devido a melhoria do dbito cardaco. ao ao nvel dos rins - exercem uma ao diurtica indireta pelo melhoramento do dbito sanguneo, levando a um aumento da filtrao glomerular e da eliminao urinria.

Farmacocintica A farmacocintica dos trs tipos de cardiotnicos pode ser vista no quadro abaixo. Farmacologia comparativa de trs heterosdeos cardiotnicos ---------------------------------------------------------------------------------DIGITOXINA DIGOXINA OUABAINA --------------------------------------------------------------------------------Origem D. purprea D.lanata S. gratus ---------------------------------------------------------------------------------N de OH 2 3 6 ---------------------------------------------------------------------------------Lipossolubilidade +++ + 0 ---------------------------------------------------------------------------------Assimilao digestiva 100% 60-80% 0 --------------------------------------------------------------------------------Fixao sobre albuminas plasmticas 90% 25-50% 0 --------------------------------------------------------------------------------Demora da ao 2 horas 20 min. 5 min. ---------------------------------------------------------------------------------Degradao heptica +++ + 0 ---------------------------------------------------------------------------------

Eliminao lenta rpida muito rpida ---------------------------------------------------------------------------------Taxa de inativao 70% 18 -20% 40% ---------------------------------------------------------------------------------Durao do efeito 2 a 3 dias 12 a 24 h 12 h ----------------------------------------------------------------------------------Semi-vida fisiolgica 110 h 33 h 6h ----------------------------------------------------------------------------------Persistncia no organismo 2 a 3 sem. 1 sem. 1-2 dias ----------------------------------------------------------------------------------8 TOXICIDADE A margem entre a dose teraputica e a dose txica estreita. Numerosos fatores aumentam a toxicidade como por exemplo a isquemia do miocrdio, a hipopotassemia e a hipercalcemia. A intoxicao provoca distrbios no ritmo com extrasstoles ventriculares e a morte ocorre pela parada cardaca com fibrilao ventricular. Mesmo nas doses teraputicas, so observadas as reaes de intolerncia digestiva (nuseas, vmitos, diarrias).

Ao sobre o sistema nervoso central - observa-se, particularmente, uma estimulao dos centros do vmito e dos centros visuais. Estes so indesejveis e traduzem uma dosagem excessiva. A escolha do cardiotnico funo da urgncia do tratamento; a posologia no geral, mas individual. O tratamento comporta duas etapas: o tratamento do ataque cardaco com uma dose da ordem de 0,5 mg administrada por via oral ou intravenosa. o tratamento de manuteno com uma dose diria de 0,1 mg calculada em funo da eliminao urinria e do estado clnico do doente.

6- EMPREGO Os heterosdeos cardiotnicos so prescritos em todos os casos de insuficincia cardaca grave e nas alteraes do rtmo (taquicardia, arritmias ventriculares, fibrilaes auriculares). Precaues no emprego A digitalina deve ser evitada na insuficincia heptica e a digoxina na insuficincia renal. O equilbrio inico (K+, Na+, Mg2+) deve ser mantido. A administrao dever ser acompanhada pela dosagem das taxas plasmticas do doente. Plantas que contm heterosdeos cardiotnicos: os digitalcos: Digitalis purpurea e Digitalis lanata os estrofantos: Strophantus gratus as cilas: Urginea scilla

A maioria das drogas serve para extrao dos heterosdeos como por exemplo digitoxina (D. purpurea e D. lanata), digoxina (D. lanata), scilarenos (U. scilla) e ouabana (S. gratus). 10 - DROGAS COM HETEROSDEOS CARDENOLDEOS a) Digitalis ou dedaleira-Digitalis purpurea, Scrofularicea Droga: folhas secas uma planta herbcea, bianual, muito abundante na Europa Ocidental, em terrenos arenosos. Possui uma roseta de folhas ovais e oblongas, um ramo com a inflorescncia terminal, formada de um cacho unilateral de flores pendentes, com corola tubular (em forma de dedo de luva) de cor vermelha.

As plantas cultivadas, na grande maioria, so selecionadas e melhoradas visando obteno de raas qumicas ricas em heterosdeos cardiotnicos. A secagem deve ser feita a 50C de forma delicada devido a fragilidade dos princpios ativos.

a.2) Composio Qumica Possui heterosdeos flavnicos (luteolina), saponinas esteroidais (digitonina), heterosdeos com um ncleo esteroidal, sem anel lactnico (digitanol), inativos fisiologicamente. Os princpios ativos so constitudos pelos heterosdeos cardiotnicos cardenoldeos 0,1-0,4% da droga seca.
Distinguem-se dois grupos: o grupo A onde a genina a digitoxigenina (OH em C-3, C14); o heterosdeo primrio o purpreoglicosdeo A constitudo pela unio de 4 oses (uma glicose e trs digitoxoses). Pela hidrlise enzimtica (perde uma glicose), obtm-se um heterosdeo secundrio, a digitoxina ou digitalina.

o grupo B que divide-se em dois subgrupos: o subgrupo da gitoxigenina (OH em C-3, C-14 e C-16) que compreende o heterosdeo primrio ou purpreo glicosdeo B (glicose + 3 digitoxoses + gitoxigenina) e o produto de hidrlise enzimtica, a gitoxina.
o sub-grupo da 16-formilgitoxigenina (OH em C-3 e C-14 livres e OH em C-16 esterificado pelo cido frmico) que compreende o heterosdeo primrio glucogitaloxside que por hidrlise enzimtica perde uma glicose produzindo gitaloxina.

b) Digitalis lanata, Scrofularicea Droga: folhas secas

Botnica As inflorescncias em cachos terminais so flores tubulares com corola branco-acinzentada.


Composio qumica Os princpios ativos so entre 0,5 e 1% da droga seca. Distinguem-se vrios grupos: O grupo A, onde a genina a digitoxigenina e o heterosdeo primrio o lanatosdeo A. O lanatosdeo A difere do purpreo glicosdeo A pela presena de um grupamento acetil sobre a digitoxose mais distante da genina. Sob ao de uma -glicosidase o cardiotnico perde uma glicose terminal e forma a acetildigitoxina. Em seguida, sob a ao de uma esterase, h perda de um grupamento acetil e obteno do purpreo-glicosdeo A conduzindo a digitoxina.

O grupo C representa 30 a 40% dos cardiotnicos totais. A genina digoxigenina que possui 3 hidroxilas C-3, C-12 e C-14; o heterosdeo primrio correspondente o lanatosdeo C acompanhado pelo acetildigoxina.
A digoxina o heterosdeo cardiotnico mais usado porque tem ao rpida e mais rapidamente eliminado do organismo que a digitoxina.

Estrofanto - Strophantus gratus e S. kombe, Apocinceas Droga: semente madura So arbustos ou trepadeiras originrias da frica tropical, com folhas opostas e lanceoladas; flores de corola que vai do branco ao rseo. Os frutos so constitudos por dois folculos que contm numerosos gros possuidores de um penacho caracterstico. Composio qumica O S. gratus contm 3 a 7% de heterosdeos cardiotnicos dos quais o principal a ouabana ou g-estrofantina. Este heterosdeo formado pela unio de uma genina, a ouabaigenina, muito hidroxilada, e um aucar, o L-ramnose. solvel na gua.

Ao fisiolgica Os estrofantos so conhecidos desde a antiguidade como veneno de flechas de ndios por sua ao cardiotxica. Em pequenas doses, seus princpios ativos so tnicos cardacos, apresentando um efeito cromotrpico (-) pouco marcante e um efeito inotrpico (+) muito acentuado. A ouabana praticamente no absorvida por via digestiva devido sua grande polaridade, mas eliminada por via urinria. Ela no fixa sobre as protenas plasmticas e sua ao de curta durao. um medicamento de urgncia administrado por via intravenosa. A K-estrofantina possui uma ao anloga a da ouabana, mas de intensidade mais fraca e de durao mais longa.

Espirradeira - Nerium oleander, Apocinaceae Droga: folhas

Acetil-16gitoxigenina + oleandrose em 3 = oleandrina

DROGAS COM BUFANOLDEOS

HETEROSDEOS

CARDIOTNICOS

a) Cila - Urginea scilla (= U. maritima), Lilicea Droga: escamas do bulbo

Urginea scilla U. maritima

Bibliografia
DEWICK, P. M. Medicinal Natural Products. A biossynthetic approach. John Wiley & Sons, 2002. CUNHA, A. P. Farmacognosia e fitoqumica. Lisboa: Fundao Calouste Gubenkian, 2005. SIMES, C.M.O.; SCHENKEL, E.P.; GOSMANN, G.; MELLO, J.C.P.; MENTZ, L.A.; PETROVICK, P.R. Farmacognosia da planta ao Medicamento. Porto Alegre: Editora da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 5a. ed., 2003. 1102 p.