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Hiperprolactinemia

ULBRA/2007
CURSO DE MEDICINA
CLÍNICA MÉDICA III – ENDOCRINOLOGIA

Prof. Adriana Fornari e Jocely Vieira da Costa


Prolactina
• Hormônio produzido e secretado pelos lactótrofos da hipófise
anterior (também nas células linfóides, na decídua
placentária e nas células endometriais)

• Função principal : início da lactação

• Controle da secreção:
inibitório: hipotálamo → PIF (fatores inibidores da
prolactina), principalmente a DOPAMINA, que atua nos
receptores D2 dos lactótrofos;
estimulatório: hipotálamo → PRF (fatores estimuladores da
prolactina): TRH , VIP, PACAP, PHM-27
Controle
Controle Hipofisário
Prolactina
“small prolactin”: 23 kDa,
forma monomérica,
única que tem atividade biológica,
80 - 90 % do total circulante

“big-prolactin”: 45 kDa, dímero,


cerca de 8 - 20%

“big-big-prolactin” (macroprolactina): alto


peso molecular , 150-170 kDa, cerca de 5%
(PRL+IgG)
Hipófise
Hiperprolactinemia

 Distúrbiohormonal mais comum do eixo


hipotálamo-hipofisário (P = 0,4 a 17%).

 Pode decorrer de fatores fisiológicos,


farmacológicos ou patológicos.
Causas Fisiológicas
Liberação de fatores liberadores da PRL:
• Gravidez
• Estímulos hormonais
• Estresse
• Amamentação
• Exercícios
• Sono
• Período neonatal
Causas Farmacológicas
 Drogas que estimulam a secreção de PRL:
 estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepam.

 Drogas
que bloqueiam os receptores
dopaminérgicos:
 clorpromazina, metoclopramida, sulpiride,
domperidona, haloperidol.

 Drogas que são depletoras de dopamina:


 metildopa, reserpina.
Causas Patológicas
1. Causas Hipofisárias
• Produção aumentada de prolactina (tumores mistos
produtores de GH/PRL e TSH/PRL);
• Pseudoprolactinoma : compressão da haste hipofisária;
• Doença de Cushing, síndrome de Nelson;
• Metástases;
• Síndrome da sela vazia;
• Hipofisite;
• Prolactinomas: adenomas funcionantes (principal causa
depois das drogas).
Causas Patológicas
2. Patologias hipotalâmicas
 Produção inadequada de dopamina e/ou compressão de
haste;
 Tumores : craniofaringiomas, germinomas, cistos,
gliomas, hamartomas;
 Doenças infiltrativas : sarcoidose, tuberculose,
histiocitose X;
 Aneurismas;

 Radioterapia craniana.
Causas Patológicas
3.Doenças sistêmicas
 Insuficiência renal : redução da depuração;
 Cirrose hepática: mais comum na cirrose alcóolica.

4. Doenças endócrinas:
 Hipotireoidismo primário : ocorre aumento importante e
prolongado TRH com aumento da hipófise que pode ser
confundido com prolactinoma (40% dos hipo);
 Síndrome dos ovários policísticos : o aumento da PRL
seria decorrente da elevação não cíclica dos
estrogênios;
 Doença de Addison.
Causas Patológicas
5. Hiperprolactinemia neurogênica: ativação das vias
aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino
• fisiológico : sucção mamilar ou manipulação das
mamas;
• patológicos : lesões da parede torácica, mastectomia,
herpes zoster, piercing, prótese mamária.

6. Pós-convulsão tipo grande mal.

7. Produção ectópica : muito raro ( teratoma ovariano com


tecido hipofisário ectópico, carcinoma de células renais,
gonadoblastoma);
Causas Patológicas
8. Artefatos de técnica :
 anticorpos heterofílicos;
 macroprolactinemia ( big , big-big PRL);

9. Drogas

10. Hiperprolactinemia idiopática


Quadro Clínico
Hiperprolactinemia

↓ secreção pulsátil GnRH Estímulo da lactação ↑ secreção de


androgênios adrenais
↓ secreção pulsátil LH e FSH

Hipogonadismo Galactorréia Acne / hirsutismo

Oligo / amenorréia Disfunção erétil


Infertilidade Ginecomastia
↓ libido Infertilidade
Dispareunia ↓ libido
Osteopenia Osteopenia
Galactorréia
Galactorréia: espontânea , intermitente ou
apenas à expressão mamilar
• na mulher: presente

em 30 a 90% dos casos;


• no homem: presente

em 10 a 20% dos casos


(praticamente
patognomônico de
prolactinoma).
Sintomas Compressivos
Podem estar presentes nos casos de
macroprolactinoma ou pseudo-prolactinoma
 Cefaléia
 Hemianopsia bitemporal
 Atrofia do nervo óptico

 Paralisia de pares cranianos

 Apoplexia
Diagnóstico

Valores Normais:

Quimioluminescência Imunofluorimetria
mulher não grávida :
3 - 26 ng/mL (µg/L) mulher não grávida :
2,5 – 14,6 ng/mL (µg/L)
homem :
2 - 13 ng/mL (µg/L) homem :
2,3- 11,5 ng/mL (µg/L)
Sempre valorizar um resultado
anormal?
 Estresse da punção;
 Falta de repouso;
 Manipulação mamária;
 Secreção episódica (pool ?);
 Artefatos:
 Ac heterofílicos;

 Efeito “ Hook ”;

 Macroprolactinemia.
Anticorpos Heterofílicos
Efeito Gancho (hook effect)
 Níveis falsamente baixos de PRL quando se
empregam imunoensaios contendo 2 sítios;
 Macroprolactinomas volumosos podem
cursar com níveis de PRL < 200 ng/ml pelo
efeito gancho;
 Pode ocorrer c/ IRMA, quimioluminescência
ou enzima-imunoensaios;
Efeito Gancho (hook effect)

Concentração
extremament
e alta de Ag
satura ambos
os Ac de
captura e
sinalizadores,
impedindo a
formação do
“sanduíche”.
Efeito Gancho (hook effect)
 Pode ser desmascarado através de uma
nova dosagem de PRL após diluição do soro
1:100 (observa-se aumento significativo dos
níveis);
 Se PRL persistir < 100 ng/ml em paciente
com macroadenoma hipofisário, suspeitar de
pseudoprolactinoma!
Macroprolactinemia
 Quando suspeitar: ↑ PRL sem sintomas típicos ou
sem evidência de tumor hipofisário à RMN;
 Cromatografia líquida em gel
 Precipitação em polietinonoglicol (PEG)

250mL de soro + 250mL de uma solução de PEG/ agitação 1
minuto, centrifugação por 5 minutos.

A quantidade de prolactina no sobrenadante é medida e a
recuperação calculada com base no valor inicial da amostra

Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo
predomínio de formas monoméricas, e recuperações < 30%
como predomínio de formas de alto peso molecular, pois o PEG
precipita a macroprolactina.

Valores intermediários: cromatografia em gel.
Exames de Imagem
 R-X simples de sela túrcica : alterado nos tumores maiores
 aumento do volume

 destruição das clinóides

 duplo contorno do assoalho

 calcificação supraselar é sugestivo de craniofaringioma

 TC e RMN: permitem visualização de praticamente todos os


macroprolactinomas (diâmetro > 10 mm) e de quase todos os
microprolactinomas (diâmetro < 10 mm).

 Cuidado: incidentalomas hipofisários (10% pop.) e


pseudoprolactinomas!
 Como evitar? Primeiro afastar outras causas.
Exames de Imagem
Macroprolactinoma

Microprolactinoma
Prováveis diagnósticos
Sintomas PRL Imagem Diagnóstico
+ 100-200 microadenoma microprolactinoma

+ <100 microadenoma microprolactinoma

+ >200 macroadenoma macroprolactinoma

+ <100 macroadenoma pseudo-prolactinoma

+ 100-200 macroadenoma efeito gancho

+ <100 negativa drogas/hipotireoidismo

- <100 negativa macroprolactinemia


Prolactinoma : quem deve ser
tratado ?
Microprolactinomas:

Macroprolactinomas: • não tendem a


crescer com o tempo;

todos devem ser • devem ser tratados


tratados devido a quando os sintomas
possibilidade de forem importantes;
complicações pela
• PRL < 40 ng/ml : em
massa tumoral! 5 anos = 2/3 dos casos
houve cura espontânea .
Tratamento da Hiperprolactinemia

• Induzida por drogas Suspensão da medicação


 Hipotiroidismo L -tiroxina
 Idiopática Agonistas dopaminérgicos
 Pseudoprolactinomas Cirurgia
 Prolactinomas
1ª opção Agonistas dopaminérgicos
2ª opção Cirurgia
3ª opção Radioterapia
Agonistas dopaminérgicos

♦ Bromocriptina Nome comercial:


• Parlodel, Bagren
 Atua sobre receptores D2 da
dopamina, inibindo síntese e comp. 2,5 mg
secreção de PRL • Parlodel SRO
 normaliza PRL em 80-90% caps. 2,5 e 5,0mg
dos casos
 redução do tumor
Dose usual: 5,0 mg ÷
 micro : 90% dos casos em 2 ou 3 tomadas/dia
 macro : 55-70% dos casos
iniciar com 1,25 mg ao
 efeitos colaterais: 40-70% deitar com uma leve refeição
(náuseas, cefaléia, tontura, ( evitar efeitos colaterais )
fadiga)
 intolerância : 10-15%
 tumor resistente : 4-18%
Agonistas dopaminérgicos

♦ Cabergolina ♦ Nome comercial


• Dostinex
• vantagens : maior comp. 0,5 mg
tolerabilidade e maior
♦ Dose usual : 0,25 mg
eficácia em normalizar a
duas vezes na semana
prolactina
(microprl), podendo
• administrada 1 ou 2 chegar a 3,5 mg/semana
vezes por semana
(macroprolactinoma)
Cirurgia e/ou radioterapia
♦Tratamento cirúrgico ♦ Radioterapia
• apresenta alto • indicado na recidiva
índice de recidiva pós – cirúrgica
• indicações : • inconvenientes :
→ intolerância ou → 5 anos para
resistência às drogas alcançar efeito
→ invasão do seio máximo sobre os
esfenoidal pelo tumor níveis de PRL
(hemorragia, → pode levar ao
rinoliquorréia) hipopituitarismo após
→ opção do paciente 2 a 15 anos