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Faculdade Maurcio de Nassau Departamento de Farmcia Fisiologia Humana

MECANISMOS DE AO DOS NEUROTRANSMISSORES

Prof. MSc. Fbio Torres Cunha

Neurotransmissores - Definio

Substncias qumicas sintetizadas pelo neurnio, que so liberadas em resposta a estmulos eltricos, e que vo agir em outros neurnios (clula muscular ou glandular) alterando suas propriedades eltricas

fabio_biologo@yahoo.com.br

NEUROTRANSMISSORES Aminocidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormnios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas

Gases NO CO

Neurotransmissores Critrios para enquadramento Deve ser sintetizado no neurnio


Deve estar presente na terminao pr-sinptica e liberada em quantidade suficiente para exercer a ao no neurnio prsinptico Quando administrada exogenamente mimetiza a ao do transmissor

Deve possuir mecanismo especfico para sua remoo

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Os neurnios sintetizam mediadores qumicos ( = neurotransmissores) que so armazenados dentro de vesculas sinpticas. Quando o impulso nervoso chega ao terminal axnico, o contedo das vesculas so esvaziadas para a fenda sinptica. H dois mecanismos de produo de NT.

NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde so armazenados

Secreo Recaptao

Onde as drogas podem agir?

Acetil CoA

Colina

ACh
Transportador de ACh

Etapas da biossntese e degradao


enzimtica do NT
Transportador de colina

Liberao do NT Stios receptores pr e ps-sinpticos

Colina + Acetato AChE


Receptor ps-sinaptico

Principais Neurotransmissores

Acetilcolina - Aco
Distribuio irregular no SNC Ncleo Basal de Meynert

Relacionado aprendizado e memria


Relacionada com a Doena de Alzheimer

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Sistema Colinrgico

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Principais Neurotransmissores

Glutamato e Aspartato
Possuem ampla distribuio

O glutamato conhecido como o principal neurotransmissor excitatrio


Relacionada com a DA

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Principais Neurotransmissores

cido Gama-Amino-Butrico - GABA


Principal neurotransmissor inibitrio

Produzidos por neurnios associativos


Seus receptores so o principal alvo de drogas ansiolticas

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Principais Neurotransmissores

DOPAMINA - DOPA
Relacionada com a Doena de Parkinson (controle motor)

Relacionada com a lactao


Relacionada com a libido

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Sistema Dopaminrgico

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Principais Neurotransmissores

Noradrenalina
Relacionada com via da recompensa e humor

Relacionada com o estado de viglia


Relacionada com a presso sangnea Relacionada com a Depresso

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Sistema Noradrenrgico

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Principais Neurotransmissores

Adrenalina
Sintetizada a partir da tirosina

Atua na formao reticular (SARA)


Produzida nas glndulas supra-renais

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Principais Neurotransmissores

Serotonina 5-HT
Relacionada ao humor, ansiedade e agressividade

Relacionada ao apetite, sono e libido


Relacionada patognese da depresso, transtorno do pnico, enxaqueca, tenso pr-menstrual, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos alimentares

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Sistema Serotoninrgico

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AAO DOS NT

H dois tipos de receptores ps-sinpticos

1) Receptor Ionotrpico O NT abre o canal inico DIRETAMENTE Efeito rpido

2) Receptor Metabotrpico O NT abre o canal inico INDIRETAMENTE


- freqentemente, presena de 2 mensageiro para modificar a excitabilidade do neurnio ps-sinptico

Efeito mais demorado

Versatilidade dos receptores metabotrpicos

Receptores acoplados a Protena G

A Protena G uma protena complexa formada de trs subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade est ligada a uma molcula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP trocada pelo GTP e a protena G se torna ativa. A protena G ativa age sobre uma molcula efetora, neste caso, um canal inico, cuja condutncia ser indiretamente modificada.

COMUNICAAO VIA 2 MENSAGEIRO Exemplo NT


Fenda sinptica Abertura/ Fechamento Receptor ps-sinptico Membrana Ps-sinptica

Canais inicos

Proteina G / Adenilciclase

cAMP
Citoplasma

Quinases

Prot G, Adenilciclase e cAMP


Corao Receptor metabotrpico noradrenrgico
MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se at o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutncia. RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana ps-sinptica. Estimula a contrao do corao.

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

A Prot G, Adenilciclase e cAMP Vasos sanguineos

Receptor metabotrpico 2 noradrenrgico


MECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma protena G que age inibindo a adenilciclase. A de cAMP atividade das PKAs. A fosforilao no ocorre nos canais inicos de K. RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pssinptica.

Classificao das drogas

Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso: Modos de ao AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT

Neurotransmissor Acetilcolina

Receptores Muscarnico Nicotnico

Agonistas Muscarina Nicotina

Antagonistas Atropina Curare

Receptor Nicotnico Ionotrpico Fibras musculares esquelticas Abertura de canais de Na (despolarizao) Receptor Muscarnico Metabotrpico Fibras musculares cardacas - abertura de canais de K (hiperpolarizao) Fibras musculares lisas

Curare: Bloqueia os receptores nicotnicos causando paralisia muscular

Patenteado pelos EUA na dcada de 40; usado na produo de relaxante muscular.

Botox: forma comercial da toxina botulnica A, produzida pela bactria Clostridium botulinum. Mecanismo de ao: inibe a liberao de Ach do terminal sinaptico causando bloqueio da neurotransmissao. Em baixas doses: atenuao das rugas de expresso!

IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINRGICAS


Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotnicos e causam bloqueio da neurotransmisso. Paralisia muscular (morte por parada respiratria). Curare: extrada de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Toxina botulnica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!! compromete a liberao de Ach das sinapses colinrgicas. Miastenia grave: uma doena auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular

Doena de Alzheimer: degenerao de neurnios colinrgicos do SNC (encfalo)

AMINAS BIOGNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA)


Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossntese que comea com a tirosina.

Serotonina (5-HT)

Neurotransmissor Noradrenalina

Receptores Receptor Receptor

Agonistas

Antagonistas

Fenilefrina Fenoxibenzoamina Isoproterenol Propanolol

Receptores METABOTRPICOS Receptores Excitatrio (abre canais de Ca++) Receptores Excitatrio (fecha canais de K+)

Neurotransmissor Dopamina

Receptores D1, D2...D5

Agonistas

Antagonistas

Todos os receptores so metabotrpicos, acoplados a protena G, cujo aumento de cAMP causa PEPS

Doena de Parkinson: degenerao dos neurnios dopaminergicos Tremores e paralisia espstica. Psicose: hiperatividade dos neurnios dopaminergicos. Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produo de dopamina. O aumento de DA causa surtos psicticos e outras alteraes de comportamento que se assemelham esquizofrenia e ao transtorno bipolar.

Neurotransmissor Serotonina

Receptores 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4

A 5-HT participa na regulao da temperatura, percepo sensorial, induo do sono e na regulao dos nveis de humor

Drogas como o Prozac so utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptao do NT, prolongando os efeitos do 5HT

Neurotransmissor Receptores Glutamato AMPA NMDA Kainato

Agonistas AMPA NMDA

Antagonistas CNQX AP5

IONOTRFICO Receptores no-NMDA (ou AMPA) Excitatrio (rpido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatrio (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRFICO Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatrio do SNC

Neurotransmissor Receptores GABAA GABA GABAB

Agonistas Barbitricos Benzodiazepnicos

Antagonistas Bicuculina

GABAA: Ionotpicos; abrem canais de Cl- e hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).


GABAB :Metabotrpicos; esto acoplados a protena G e aumentam a condutncia para os ons K+, hiperpolarizando a membrana (sada do ion).