Principios de Oncología

Principios de Oncologa
Principios Quirrgicos. Andrs Leitn Chaves
Introduccin
A medida que envejece la poblacin la oncologa se ha constituido en una proporcin mayor de la prctica quirrgica. Para determinar el tratamiento quirrgico ptimo es necesario conocer la epidemiologa, factores etiolgicos, asignacin de la etapa y evolucin del cncer.
Introduccin
La teraputica moderna es multidisciplinaria, la teraputica primaria (o definitiva) se refiere a la reseccin en bloque del tumor con mrgenes adecuados de tejidos normales y, en algunos casos, ganglios linfticos regionales. La terapia coadyuvante comprende la radioterapia y los tratamientos sistmicos, entre ellos quimioterapia, inmunoterapia, hormonoterapia y cada vez ms, la teraputica biolgica.
Epidemiologa
En el ao 2003 se estim que se diagnosticaron en Estados Unidos 1.334.100 nuevos casos de cncer invasor. Se calcul que en el mismo ao morirn en ese pas por cncer 556.000 personas.
Epidemiologa
Epidemiologa
Epidemiologa
Biologa del Cncer

Inicio del cncer: Se ha propuesto que la tumorognesis tiene tres etapas: Inicio, promocin y progresin. Los acontecimientos iniciales pueden conducir o dar lugar a que una clula aislada adquiera una ventaja distinta para el crecimiento, como una ganancia de funcin de oncogenes o prdida de funcin de genes supresores. Se piensa que en ocasiones no solo una clula aislada sino ms bien un gran nmero de ellas en un rgano blanco sufren la alteracin gentica inicial y por consiguiente muchas clulas de aspecto normal pueden tener un gran potencial de malignidad. Esto se conoce como efecto de campo. El cncer es una enfermedad de progresin clonal, ya que los tumores surgen de una clula aislada y acumulan mutaciones que confieren a la neoplasia una evolucin cada vez ms agresiva.
Biologa del Cncer
Biologa del Cncer

Inicio del cncer: Se piensa que en ocasiones no solo una clula aislada sino ms bien un gran nmero de ellas en un rgano blanco sufren la alteracin gentica inicial y por consiguiente muchas clulas de aspecto normal pueden tener un gran potencial de malignidad. Esto se conoce como efecto de campo. El cncer es una enfermedad de progresin clonal, ya que los tumores surgen de una clula aislada y acumulan mutaciones que confieren a la neoplasia una evolucin cada vez ms agresiva.
Biologa del Cncer

Desregulacin del ciclo celular en el cncer: La ventaja proliferativa de las clulas tumorales resulta directamente de su capacidad para evitar la latencia. El ciclo celular se divide en 4 fases. Durante la fase de sntesis o S, la clula genera una copia de su material gentico, en tanto que la fase mittica o M los componentes celulares se dividen entre las dos clulas hijas idnticas. La fase G1 y G2 representan periodos inactivos durante los cuales se preparan las clulas por s mismas para determinar las fases S y M respectivamente. Cuando las clulas dejan de proliferar abandonan el ciclo celular y pasan al estado latente que se denomina G0.
Biologa del Cncer
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Una serie de puntos de control, que impiden que las clulas pasen a una nueva fase sin completar la previa, regulan la progresin del ciclo celular. Los reguladores centrales son cinasas de serina-treonina que se denominan cinasas dependientes de ciclina (CDK). Se piensa que:
CDK4 y CDK6 CDK2 CDK 4 y CDK6 CDK2 Participan en fase G1 temprana Se requiere para completar la fase G1 e iniciar la S Forma complejos activos con ciclinas D1, D2, D3. Se activa por accin de ciclinas E1 y E2 durante la transicin de G1/S y por ciclinas A1 y A2, en la fase S.
Biologa del Cncer

Las CDK se fosforilan a otros residuos que tienen un efecto inhibidor por WEE1 y MYT1. Esta inhibicin la suprimen las fosfatasas CDC25A, CDC25B, CDC25C, que desfosforilan estos residuos y estimulan el ingreso a la mitosis. Los inhibidores de CDK son los CKI, se piensa que estos regulan el ciclo celular en reaccin a estmulos inhibidores del crecimiento, como dao del ADN, hipoxia, inanicin srica, y factor transformador del crecimiento . Alteraciones moleculares de tumores humanos demostraron que a menudo estn mutados reguladores del ciclo celular. Estas modificaciones subrayan la importancia de la regulacin del ciclo en la prevencin de cnceres en el hombre.
Biologa del Cncer

Oncogenes: Los oncogenes pueden ser factores de crecimiento, receptores de factor de crecimiento, molculas de transduccin de seal intracelular, factores de transcripcin nuclear u otras molculas que participan en la regulacin del crecimiento y la proliferacin celular. Tres de los oncogenes ms estudiados son: ras: Las vas de sealamiento ras promueven la transformacin maligna tras incrementar la proliferacin, que se lleva a cabo al inducir reguladores del ciclo celular como la ciclina D1, que suprime inhibidores del ciclo celular.
Biologa del Cncer

c-myc: el gen myc se localiza en la regin del cromosoma 8 que est translocado en el linfoma de Burkitt. La expresin elevada o desregulada de c-myc se detect en una amplia variedad de tumores, entre ellos los carcinomas de mama, colon, crvix y pulmn de clulas pequeas, osteosarcomas, melanomas, glioblastomas y leucemias mieloides. Una de las funciones biolgicas fundamentales del c-myc es promover la progresin del ciclo celular. Como hecho interesante, c-myc sensibiliza las clulas a una amplia gama de estmulos apoptticos.
Biologa del Cncer

HER2/neu: Es un miembro de la familia del receptor (EGFR) del factor de crecimiento epidrmico (EGF) una de las cinasas de tirosina mejor caracterizada. La expresin excesiva del HER2/neu se acompaa de una mayor proliferacin celular y el crecimiento independiente de la fijacin y asimismo de la resistencia a estmulos proapoptticos. Su expresin excesiva tambin incremente la migracin celular y aumenta las actividades de las metaloproteinasas de matriz y la invasividad in vitro.
Biologa del Cncer

Alteraciones de la apoptosis en clulas cancerosas Para que surjan tumores las clulas cancerosas deben evitar la apoptosis. El crecimiento de una masa tumoral no solo depende de una mayor proliferacin de clulas tumorales, sino tambin de un menor ndice apopttico. Los efectores de la apoptosis son una familia de proteasas llamadas caspasas.
Biologa del Cncer

Alteraciones de la apoptosis en clulas cancerosas Dos vas moleculares principales sealan la apoptosis: la va mitocondrial y la va del receptor de muerte. En la va mitocondrial, a veces llamada intrnseca, la muerte resulta de la liberacin del citocromo C de las mitocondrias. La va mitocondrial puede estimularse por muchos factores, que incluyen dao en el ADN, especies de oxgeno reactivo, o supresin de factores de supervivencia.
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Alteraciones de la apoptosis en clulas cancerosas La segunda va apopttica principal es la va del receptor de muerte, llamada algunas veces extrnseca. Los receptores de muerte de la superficie celular incluyen Fas/APO1/CD95, receptor de factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y KILL-ER/DR5, que unen sus ligandos FasL, TNF, TRAIL.
Biologa del Cncer
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Alteraciones de la apoptosis en clulas cancerosas La va del receptor de muerte puede regularse en la superficie celular por: Expresin de receptores seuelo para Fas (DcR3), y TRAIL (TRID y TRUNDD), estos receptores unen ligandos de muerte, aunque no transmiten una seal de muerte. Protenas inhibidores de proteasa de interleucina 1 (FLIP): Inhiben la accin de la caspasa 8. Inhibidores de protenas de apoptosis (IAP): Bloquean la activacin de la caspasa 3.
Biologa del Cncer

Invasin por cncer: Los tumores en que las clulas malignas parecen encontrarse de manera exclusiva arriba de la membrana basal se denominan cncer in situ, en tanto que las neoplasias en que se demuestra que las clulas malignas alteran la membrana basal y penetran en el estroma circundante se consideran cncer invasor. La capacidad para invadir incluye cambios en la adherencia, inicio de motilidad y protelisis de la matriz extracelular.
Biologa del Cncer

Invasin por cncer: Adherencia: En clulas normales la adherencia intercelular incluye interacciones entre protenas de superficie celular. La migracin ocurre cuando las clulas cancerosas penetran y se unen a la matriz basal del tejido que invaden; eso permite que las clulas tumorales se lleven por s mismas ms profundamente dentro del tejido.
Biologa del Cncer

Invasin por cncer: La motilidad celular se relaciona con factores de motilidad que convierten la clula en un estado mvil, que se caracteriza por la aparicin de arrugamiento, laminacin y pseudpodos de la membrana.
Biologa del Cncer

Invasin por Cncer: Invasin cancerosa: Intervienen la serina, cistena, y proteinasas asprticas y metaloprotenasas de matriz (MPM). La plasmina puede degradas varios componentes de la MEC, entre ellos fibrina, fibronectina, laminina y proteoglucanos. El activador del plasmingeno urocinasa se correlaciona de forma ms estrecha con invasin tisular y metstasis que el activador del plasmingeno tisular. Las metaloprotenasas degradan una variedad de componentes de la MEC y estn aumentadas en casi todos los tipos de cncer.
Biologa del Cncer

Angiognesis: Los tumores desarrollan un fenotipo angiognico como resultado de alteraciones genticas acumuladas y en respuesta a presiones de seleccin locales como hipoxia. La angiognesis es un requisito no solo del crecimiento de las tumoraciones primarias, sino tambin de las metstasis. Se ha demostrado que la angiognesis en el tumor primario es un indicador de prediccin independiente de enfermedad metastsica distante y supervivencia en varios cnceres.
Biologa del Cncer
Biologa del Cncer
Biologa del Cncer

Metstasis: El proceso metastsico consiste en una serie de pasos, primero el cncer primario debe tener acceso a la circulacin a travs del sistema circulatorio sanguneo o el linftico. Una vez que se diseminan clulas cancerosas en la circulacin, deben sobrevivir. A continuacin, las clulas circulantes se alojan en un nuevo rgano y se extravasan hacia el nuevo tejido. Con posterioridad, las clulas necesitan iniciar su crecimiento en el nuevo tejido y establecer por ltimo su vascularizacin para sostener el nuevo tumor.
Biologa del Cncer

Metstasis: Algunas veces las metstasis aparecen varios aos despus del tratamiento de tumores primarios. Este fenmeno se denomina letargo y es uno de los mayores desafos en la biologa del cncer. Tal vez contribuye al letargo la persistencia de clulas cancerosas solitarias en un sitio secundario, como el hgado o la mdula sea.
Biologa del Cncer

Metstasis: Varios tipos de tumores metastizan en una modalidad especfica de rgano. Una explicacin de lo anterior es mecnica y se basa en los diferentes patrones de drenaje circulatorio de los tumores. La otra explicacin de las metstasis preferenciales es la que se refiere a la teora de la semilla y el suelo, esto es la dependencia de la semilla (clula cancerosa) en el suelo (rgano secundario). Una vez que llegan las clulas a un rgano secundario, la eficiencia de su crecimiento se basa en la compatibilidad de la biologa de las clulas cancerosas con su nuevo microambiente.
Biologa del Cncer

Se cree que muchos de los oncogenes descubiertos hasta la fecha, como HER2/neu, ras y c-myc, potencian no solo la transformacin maligna sino tambin uno de los pasos necesarios en el proceso metastsico. Las metstasis tambin pueden incluir la prdida de genes supresores de metstasis.
Biologa del Cncer
Causas del Cncer

Gentica del cncer: En el cncer casi todas las mutaciones son somticas y solo se encuentran en las clulas cancerosas. La mayor parte de la informacin sobre los genes del cncer sede cnceres hereditarios. En estos el individuo lleva una mutacin en la lnea germinal particular en cada clula. Algunos de los genes hereditarios son oncogenes, pero la mayor parte corresponde a genes supresores de tumores.
Causas del Cncer

Gentica del cncer: Los criterios siguientes pueden indicar la presencia de un cncer hereditario: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Desarrollo de un tumor a una edad mucho ms temprana de lo habitual. Presencia de enfermedad bilateral. Existencia de mltiples afecciones malignas primarias. Presentacin de un cncer en el sexo menos afectado. Agrupamiento del mismo tipo de cncer en familiares. Cncer vinculado con otros trastornos, como retraso mental o lesiones patognomnicas e la piel.
Causas del Cncer

Gentica del cncer:
Causas del Cncer

Gentica del Cncer:
Causas del Cncer

Gentica del Cncer:
Causas del Cncer

Gentica del Cncer:
Causas del Cncer

Carcingenos qumicos: En la actualidad se piensa que cerca de 60-90% de los cnceres se debe a factores ambientales. Cualquier agente que puede contribuir a la formacin de un tumor se denomina carcingeno, y puede ser qumico, fsico o viral. Las sustancias qumicas se clasifican en tres grupos con base en la forma en que contribuyen a la formacin del tumor
Causas del Cncer

Carcingenos qumicos: Primer grupo: genotoxinas, pueden iniciar la carinognesis e iniciar una mutacin. Segundo grupo: cocarcingenos, no pueden inducir cncer por s mismos, pero incrementan la potencia de las genotoxinas. Tercer grupo: Los promotores de tumor, aumentan la formacin de una tumoracin cuando se administran despus de exponerse a genotoxinas.
Causas del Cncer

Carcingenos qumicos
Causas del Cncer

Carcingenos fsicos: La carcinognesis fsica puede ocurrir por induccin de inflamacin y proliferacin celular durante un tiempo o la exposicin a agentes fsicos que provocan dao en el ADN. En personas los cuadros clnicos que se acompaan de irritacin e inflamacin crnicas, como heridas crnicas que no cicatrizan, quemaduras y sndromes inflamatorios del intestino, se vinculan a menudo con un riesgo mayor de cncer.
Causas del Cncer

Carcingenos fsicos: Helicobacter Pylori, se acompaa de gastritis y cncer gstrico y por consiguiente su carcinogenicidad puede considerarse carcinognesis fsica. Otros ejemplos de carcinognesis fsica generada por cuerpo extrao son la induccin de cnceres de pulmn y mesotelial por fibras de asbesto y partculas no fibrosas como slice. Los carcingenos fsicos pueden actuar de forma sinrgica con carcingenos qumicos.
Causas del Cncer

Carcingenos fsicos: La radiacin es el agente de carcinognesis fsica mejor conocido y se clasifica como radiacin ionizante (rayos X y gamma y partculas alfa y beta) o no ionizante (ultravioleta). La radiacin puede inducir una gamma de lesiones del ADN, que incluyen dao de bases nucletidas, enlace cruzado y roturas de ADN de cadenas nica y doble. Se piensa que la radiacin puede iniciar el cncer al inactivar genes supresores de tumor. Al parecer, la activacin de oncogenes tiene un papel menor en la carcinognesis de la radiacin. Incluso si las clulas no adquieren mutaciones en la radiacin inicial, continan con riesgo de desarrollar nuevas mutaciones durante varias generaciones.
Causas del Cncer

Carcingenos Virales: Los virus pueden suscitar o aumentar el riesgo de afeccin maligna a travs de varios mecanismos, entre ellos transformacin directa, expresin de oncogenes que interfieren con puntos de control del ciclo celular o reparacin del ADN, expresin de citocinas u otros factores de crecimiento y alteracin del sistema inmunitario.
Causas del Cncer

Carcingenos Virales: Virus ARN: Los virus oncognicos ARN son retrovirus y contienen una transcriptasa inversa. Despus de la infeccin viral se transcribe el genoma viral de ARN de cadena nica en una copia de ADN de doble cadena y a continuacin se integra en el ADN cromosmico de la clula. La infeccin es permanente y por tanto las secuencias de ADN integradas permanecen en el cromosoma del husped.
Causas del Cncer
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Carcingenos Virales: Virus ADN: A diferencia de los oncogenes de los virus ARN, los de los virus ADN tienen un origen viral y no celular. Estos genes se requieren para la replicacin viral al utilizar la maquinaria de la clula husped. En clulas permisivas la infeccin por un virus ADN oncognico puede dar por resultado una infeccin ltica productiva, que lleva a la muerte celular y la liberacin del virus recin formado. En clulas no permisivas, puede integrarse el ADN viral en el ADN cromosmico celular y algunos de los primeros genes virales pueden sintetizarse de manera persistente, lo cual propicia la transformacin de las clulas en un estado neoplsico.
Causas del Cncer
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Carcingenos Virales: Las clulas permisivas son aquellas que sirven de vehculo al virus para que se d su ciclo vital dividindose y perpetuando el ciclo infeccioso. As el virus penetra en el citoplasma celular y en lo que se denomina fase precoz se sintetizan los distintos componentes del virus; en la fase posterior o tarda, dichos componentes son ensamblados y en la fase final o ltica, se produce la muerte celular con destruccin de sus componentes liberndose entonces los virus de la nueva generacin. La infeccin se convierte en productiva.
Causas del Cncer

Carcingenos Virales: Por el contrario las clulas no permisivas no permiten una infeccin productiva y la replicacin viral no se lleva a cabo. Tras el acceso del virus a este tipo de clulas no hay sntesis de componentes vrico, se da el fenmeno de integracin viral y como estadio final la transformacin celular genotpica y fenotpica. La transformacin implica la integracin del genoma viral en el genoma husped de forma permanente.
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Marcadores Tumorales

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