REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA

HORMONAS SEXUALES
Octubre, 2013

HORMONAS FEMENINAS

CONTROL NEUROENDOCRINO DE LA SECRECION DE GONADOTROFINAS

CICLO MENSTRUAL

CICLO MENSTRUAL

ESTROGENOS

HORMONAS SEXUALES
Biosntesis de estrgenos

ESTROGENOS
Receptores (ER y ER)
Distribucin de los receptores de estrgenos segn rganos y sistemas

Nilsson S and Gustafsson J. 2011. Estrogen Receptors: Therapies Targeted to Receptor Subtypes. Clinical Pharmacology & Therapeutics; 89:44-55

ESTROGENOS
Mecanismos de accin
(2,3)

NO GENOMICO (respuesta rpida)

(1)

GENOMICO (respuesta lenta)

ESTROGENOS
Acciones
Acciones en el desarrollo Cambios puberales en nias y la aparicin de las caractersticas sexuales secundarias.
Estimulan la secrecin de glndulas vaginales. Intensifican la cantidad de moco cervical y su contenido hdrico. Endometrio: fase de proliferacin (el endometrio prolifera, se vasculariza, aumenta de espesor y las glndulas se hipertrofian). la contractilidad de los msculos de la trompa. Estimulan las contracciones rtmicas del miometrio.

Efectos cclicos en el aparato reproductor

Efectos sobre la hipfisis

Inhiben la secrecin de FSH. Estimulan la liberacin de LH. A dosis altas inhiben la secrecin de todas las gonadotrofinas. Inhiben la secrecin de la prolactina hipofisiaria (a dosis altas).

ESTROGENOS
Acciones
Hueso

Regulan de manera directa a los osteoblastos, la sntesis de colgeno tipo I, osteocalcina, osteopontina, osteonectina, fosfatasa alcalina y otros marcadores propios de osteoblastos diferenciados. Prolongan la supervivencia de los osteocitos (inhiben su apoptosis). el nmero y actividad de los osteoclastos ( apoptosis). Cierre de epfisis.

Carbohidratos No tiene grandes efectos. Pueden o alterar la tolerancia a la glucosa los niveles sricos de triglicridos. los niveles sricos totales de colesterol; HDL y LDL niveles plasmticos de globulinas ligadoras de cortisol, de tiroxina y de hormonas sexuales. Producen un pequeo en los factores de coagulacin y niveles de factores de anticoagulacin

Lpidos

Protenas

ESTROGENOS
Acciones
Bilis Alteran la composicin de la bilis: incrementan la secrecin de colesterol y disminuyen la de cidos biliares (espesamiento de la bilis, posible calculognesis vesicular). Disminuyen los niveles de renina plasmtica, ECA y endotelina 1, y la expresin del receptor AT1 de angiotensina II. Pared vascular: inducen la ON sintasa, incrementa la produccin de prostaciclina. Retencin de agua y sal, efecto mineralocorticoide. Inducen la sntesis y el desarrollo de los receptores para estrgenos y progesterona, aumentando su concentracin.

Otros

HORMONAS SEXUALES
Estrgenos
Estrgenos naturales: Estradiol Estrona Estriol Estrgenos conjugados (equinos): Equilina Equilenina
Estrgenos sintticos: Etinilestradiol, Mestranol, Quinestrol Estrgenos sintticos no esteroideos: Dienestrol Dietilestilbestrol, Clorotrianiseno, Metalenestril, etc.

ESTROGENOS
Farmacocintica

Preparados: oral, intramuscular, transdrmico y tpico (piel, vaginal).

Absorcin satisfactoria (naturaleza lipoflica). Administracin oral: Biodisponibilidad baja por su amplio metabolismo heptico de primer paso (estrgenos naturales). Etinilestradiol mayor biodisponibilidad.

Se ligan extensamente a protenas plasmticas:

Estradiol y otros estrgenos naturales a la SHGB y a la albmina (< proporcin). Etinilestradiol a la albmina srica, no a la globulina.

Metabolismo: variable. Biotransformacin rpida en hgado.

Estradiol

Estrona

Estriol (principal metabolito en orina, tambin se

excretan sus conjugados con glucurnido y sulfato). Recirculacin enteroheptica: Conjugacin con sulfato y glucurnido (hgado) Secrecin por la bilis Hidrlisis (intestino) Resorcin

ESTROGENOS
Usos Hipogonadismo primario femenino. Hormonoterapia en la menopausia:
Beneficios: Aplaca sntomas vasomotores, Previene fracturas y atrofia del aparato urogenital Estrgeno + progestgeno si hay tero Estrgeno solo si el tero fue extirpado

Anticoncepcin (combinados con progestgenos) Osteoporosis

ESTROGENOS
Efectos adversos
Nuseas y vmitos. Pltora, hipersensibilidad y edema de las mamas.

Elevacin de triglicridos plasmticos.

Aumento en el riesgo de enfermedad vesicular (litiasis). Incrementan el riesgo de enfermedad tromboemblica. Migraa intensa. Reactivacin o exacerbacin de endometriosis. Retencin hidrosalina: edema, agravamiento de HTA, ICC. Estrgenos y cncer: Exposicin a estrgenos durante el I trimestre de embarazo: > incidencia de adenocarcinoma vaginal y cervicouterino en la descendencia femenina. incidencia de anormalidades no cancerosas en genitales (ambos sexos). Estrgenos sin antagonismo en menopusicas incrementa de 5 a 15 veces el riesgo de desarrollo de cncer endometrial. Combinacin estrgeno-progestgeno incrementa el riesgo de cncer mamario (por accin del progestgeno).

ESTROGENOS
Contraindicaciones
Neoplasias dependientes de hormonas (carcinoma de endometrio, carcinoma mamario o con alto riesgo de este).

Hemorragia vaginal de causa desconocida

Enfermedad heptica grave o de vescula biliar Antecedente de tromboembolismo

Hbito tabquico intenso.

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO (SERM) Y ANTIESTROGENOS

(SERM, Selective estrogen receptor modulators)

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO

(SERM)

Compuestos con acciones histoselectivas: Acciones estrognicas beneficiosas en algunos tejidos (hueso, encfalo)

Accin antiestrognica en tejidos como mama y endometrio (tejidos donde la actividad estrognica pudiera ser daina, p.e. carcinognesis)
Aplicaciones: Cncer de mama (tamoxifeno) Osteoporosis (raloxifeno)

(+) efecto; (-) sin efecto

TAMOXIFENO
Mecanismo de accin

TAMOXIFENO
Farmacocintica: Administracin oral. t1/2 prolongada, metabolismo heptico (metabolitos activos), excrecin: heces (conjugados del metabolito). Efectos: Inhibe la proliferacin de clulas cancergenas de mama, nmero y tamao. Estimula la proliferacin de clulas endometriales Inhibe la resorcin sea niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL. Efectos adversos: riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. riesgo de carcinoma endometrial. Otros: bochornos, cataratas, nuseas. Aplicaciones teraputicas: Cncer de mama

RALOXIFENO
Farmacocintica: rpida absorcin oral, baja biodisponibilidad), t1/2: 28 horas, metabolismo heptico: glucuronizacin, excrecin: heces. Efectos: Inhibe la resorcin sea niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL. No origina proliferacin ni engrosamiento de endometrio Efectos antiproliferativo en algunos tumores mamarios que tienen receptores de estrgeno No corrige efectos vasomotores de la menopausia Efectos adversos: Bochornos, calambres en extremidades riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar Aplicaciones teraputicas: Osteoporosis

PROGESTAGENOS

PROGESTERONA
Acciones
frecuencia de los pulsos de GnRH (efecto anticonceptivo) proliferacin endometrial estimulada por estrgenos. Endometrio secretor. Produccin de moco cervical escaso y viscoso. Protectora del embarazo. Suprime la menstruacin y la contractilidad uterina Induce proliferacin de acinos mamarios (junto con los estrgenos)

Aumenta la temperatura corporal basal.

insulina (basal y postprandial), no altera tolerancia a glucosa (norgestrel si) Facilita el depsito de grasa, LDL y puede HDL (leve). 19-norprogestgenos efecto ms intenso en lpidos por accin andrognica

efectos de la aldosterona en tbulos renales < reabsorcin de Na+ intensifica secrecin de mineralocorticoides en corteza suprerrenal.

Efecto hipntico y depresor sobre SNC

PROGESTAGENOS
Farmacocintica
Progestgenos, progestinas o gestgenos:
Grupo de frmacos de origen sinttico que tienen la propiedad comn de inducir modificaciones endometriales similares a las producidas por la progesterona. Administracin Oral Intramuscular: solucin oleosa Gel vaginal Dispositivo intrauterino de liberacin lenta

Alta unin a protenas (90%): albmina, CBG y SHBG (vara en cada compuesto)
Vida media: Progesterona: 5 min. Progestgenos sintticos: ms largas. Metabolismo heptico. Excrecin renal.

PROGESTAGENOS
Clasificacin

DERIVADOS DE LA PROGESTERONA PREGNANOS ACETILADOS MPA Megestrol Ciproterona Clormadinona NO ACETILADOS Didrogesterona Medrogestona NOR-PREGNANOS ACETILADOS Nomegestrol

DERIVADOS DE LA TESTOSTERONA ESTRANOS Noretindrona Noretinodrel Linestrenol Noretindrona Etonodiol GONANOS Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Norgestimato Gestodeno Etenogestrel Dienogest Tibolona

DERIVADOS DE LA ESPIRONOLACTONA

Drospirenona

NO ACETILADOS Demegestona Promegestona Trimegestona

Clasificacin segn su accin predominante

PROGESTAGENOS

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004. Vol. 9, N 3 Adaptado de Schneider HPG. Climacteric. 2000;3:21-27.

PROGESTAGENOS
Perfil farmacolgico

PROGESTAGENOS
EFECTOS ADVERSOS: Perfiles lipdicos desfavorables: HDL (los de > actividad andrognica) Aumento de la presin arterial Aumento de incidencia de cncer mamario

USOS: Hormonoterapia (menopausia). Disminuye aparicin de hiperplasia y carcinoma endometrial, causados por la accin de estrgenos no contrarrestada.

Anticoncepcin (solo o combinado con un estrgeno).

Hemorragias disfuncionales. Dismenorrea Endometriosis Infertilidad Parto prematuro

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Tipos
COMBINACIONES DE ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS PREPARADOS: Orales: Monofsicos: dosis fijas de ambos componentes durante el ciclo

Bifsicos: dosis de los compuestos cambian una vez durante el ciclo

Trifsicos: dosis de los compuestos cambian dos veces durante el ciclo

Inyectables. Parches. Anillos vaginales. PROGESTAGENO SOLO: PREPARADOS: Oral. Implante subdrmico. Inyectable (IM). ANTICONCEPTIVO DE EMERGENCIA

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Tipos

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Efectos
Suprimen LH y FSH. Deprimen la funcin ovrica, inhibiendo la ovulacin. Moco cervical espeso y menos abundante Cambios en endometrio, movilidad y secrecin de las trompas

Crecimiento mamario leve. Supresin de la lactancia.

Aumento de los factores VII, VIII, IX y X. Disminucin de la antitrombina III.

Disminucin del flujo de bilis. concentracin de colesterol en la bilis. sntesis de protenas fijadoras de hormonas tiroideas y glucocorticoides (estrgenos) Aumento del gasto cardaco. Aumento de la presin arterial y aumento de la frecuencia cardaca.

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Efectos
Alteracin de la tolerancia a la glucosa: incremento de los niveles de glicemia e insulina en ayunas y postprandial. Los ACO a dosis bajas pueden mejorar sensibilidad a la insulina.

TG y colesterol. HDL LDL (estrgenos dosis altas). Progestgenos: efecto antagnico. Preparados combinados: leve de TG.

Aumento de la pigmentacin cutnea (melasma). Acn (progestgenos 19-nor). Disminucin de la produccin de sebo y acn.

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Efectos adversos
LEVES: Nuseas. Mastalgia. Edema. Cambios en las protenas sricas y sobre la funcin endocrina. Cefalea leve. Migraa intensa. MODERADOS: Sangrado intermenstrual. Aumento de peso. Aumento de la pigmentacin cutnea. Acn e hirsutismo (por la actividad andrognica de los progestgenos 19-nor). Dilatacin ureteral y bacteriuria. Infecciones vaginales (ms frecuentes y ms difciles de tratar). Amenorrea

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Efectos adversos
GRAVES: Trastornos vasculares:

Enfermedad venosa tromboemblica

IM (>obesas, preeclampsia, HTA, diabetes, fumadoras) ECV (>35 aos) Trastornos gastrointestinales: Ictericia colestsica

Crisis previas o antecedente familiar. Hbito tabquico. Presencia de otros factores de riesgo

Colecistitis
Colangitis Adenomas hepticos Enfermedad isqumica intestinal Depresin. Cncer. el riesgo de cncer cervicouterino (+ 5 anos de uso, VPH) incidencia de adenoma heptico y carcinoma hepatocelular

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Beneficios adicionales
incidencia de cncer de ovario y endometrial
incidencia de quistes de ovario y enfermedad fibroqustica benigna de mama Beneficios sobre la menstruacin: Menstruacin ms regular, del sangrado menstrual (y con ello previene posible anemia ferropnica), de la frecuencia de dismenorrea. incidencia de enfermedad inflamatoria plvica y embarazos ectpicos Aplaca la endometriosis Mejora del acn e hirsutismo

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Contraindicaciones
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
Presencia o antecedente de enfermedad tromboemblica, enfermedad cerebrovascular, IM, arteriopata coronaria o hiperlipidemia congnita.
Carcinoma, identificado o sospechoso, de mama Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias que dependan de hormonas Sangrado vaginal de etiologa desconocida

Embarazo identificado o sospechado

Tumores de hgado (pasado o actual) y hepatopatas. Mujeres mayores de 35 aos que fuman intensamente (ms de 15 cigarrillos al da)

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
Migraa Hipertensin Diabetes

Antecedente de ictericia obstructiva del embarazo y vesiculopatas

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Precauciones
No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal de origen desconocido.
Deben evitarse o utilizarse con precaucin en: hepatopata, asma, eccema, migraa, diabetes, hipertensin, obesidad, pacientes con hbito tabquico acentuado Los estrgenos pueden aumentar la velocidad de crecimiento de los fibromas.

Los antimicrobianos pueden disminuir su eficacia.

Inductores del sistema microsomal heptico disminuyen su eficacia. Riesgo de IM mayor en: obesas, preeclmpticas, hipertensas, diabticas y fumadoras.

Se recomienda descartar coagulopatas antes de iniciar el tratamiento.

CONTROLES PERIDICOS: examen ginecolgico (citologa vaginal, examen mamario), medicin de TA, laboratorio (glicemia, perfil lpdico, tiempos de coagulacin).

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS

Interacciones

ANTICONCEPTIVO CON PROGESTAGENO SOLO

Administracin: va oral, implante subcutneo e IM. Mecanismo de accin: Inhibe la ovulacin (60 a 80%). Espesamiento del moco cervical ( penetracin de espermatozoides) Alteraciones en el endometrio que impiden la implantacin

Efectos adversos:
Sangrado intermenstrual y cefalea (ms frecuentes), Cambios en el nimo y peso ( de peso), HDL LDL. de la tolerancia a la glucosa (reversible). Otros: Mareos, distensin abdominal, acn Implantes: infeccin, irritacin local, dolor.

ANTICONCEPTIVOS DE EMERGENCIA
Administracin: va oral. Mecanismo de accin:
Inhibe o retrasa la ovulacin. Altera la receptividad del implante por parte del endometrio. Interfiere en funciones del cuerpo amarillo. Altera transporte de espermatozoides, vulo o embrin por las trompas. Efectos en la fecundacin.

Efectiva si se administran en las primeras 72 horas posteriores al coito, aumentando la eficacia mientras ms pronto se administre.
Efectos adversos: Nuseas y vmitos (ms frecuentes).

Otros: cefalea, mareos, hipersensibilidad mamaria,

clicos abdominales, calambres. Ms utilizado: levonosgestrel.

HORMONAS MASCULINAS

ANDROGENOS

TESTOSTERONA
Metabolismo

TESTOSTERONA
Mecanismo de accin

TESTOSTERONA
Acciones fisiolgicas y farmacolgicas
Periodo embrionario: virilizan el tracto urogenital Periodo neonatal: funciones del SNC.

Pubertad:
tamao testicular y del pene, aparicin de caracteres sexuales secundarios. Aumento de estatura, aumento del desarrollo muscular, Aumento de la secrecin de las glndulas sebcea, engrosamiento de la piel, Cierre de las epfisis de huesos largos, etc.

Efectos ANABLICOS: Incremento de la fuerza y masa muscular. Crecimiento de la prstata Estimulacin y mantenimiento de la funcin sexual. Estimula proliferacin y diferenciacin de osteoblastos; inhibe actividad de osteoclastos

ANDROGENOS
Estructura de los preparados para uso teraputico

ANDROGENOS
Farmacocintica
Administracin: Oral, IM, transdrmica Metabolismo heptico. Excrecin: principalmente por orina. Preparados: Administracin parenteral: propionato, enantato o cipionato de testosterona, decanoato o fenpropionato de nandrolona. Administracin oral: danazol, fluoximesterona, metandrostenolona, metiltestosterona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol. Transdrmicos: parches, gel cutneo (de aplicacin en el escroto y otras reas)

ANDROGENOS

Kuhn C. 2002 Anabolic Steroids. Recent Progress in Hormone Research;57:411-434.

ANDROGENOS
Aplicaciones teraputicas
Hipogonadismo masculino (esteres de testosterona) Edema angioneurtico hereditario (estanozolol, danazol) Estados catablicos y de emaciacin (pacientes con SIDA). Traumatismos, intervenciones quirrgicas, inmovilizacin prolongada, pacientes con enfermedades debilitantes (para revertir la prdida proteica) ?? Anemia resistente a otros tratamientos (actualmente se utiliza eritropoyetina) Osteoporosis (actualmente se utilizan los bisfosfonatos) Mejora del rendimiento atltico (ABUSO, USO ILCITO).

ESTEROIDES ANABOLICOS
Uso ilcito y abuso

Wu F. 1997. Endocrine aspects of anabolic steroids. Clinical Chemistry;43(7):12891292

Talih F y col. 2007. Anabolic steroid abuse: Psychiatric and physical costs. Cleveland Clinic Journal of Medicine;74(5):341-352.

ANDROGENOS
Efectos adversos
Supresin de la secrecin de gonadotropina disminuye la testosterona endgena y la produccin de espermatozoides menor fertilidad. Atrofia testicular.

Retencin de Na y agua, edema perifrico, exacerbacin de ICC

HDL LDL (17 -alquilados). Pueden riesgo de enfermedades ateroesclerticas. Ginecomastia y eritrocitosis (a dosis altas). riesgo de enfermedad prosttica (HPB en hombres de edad avanzada) Mujeres: virilizacin: agrandamiento del cltoris, hirsutismo, acn, voz gruesa, alopecia frontal, musculatura prominente. Masculinizacin de feto femenino.

Nios: virilizacin, cierre prematuro de epfisis, suspensin del crecimiento lineal.

Hepatotoxicidad (17 -alquilados): deterioro de la funcin heptica, colestasis,

peliosis heptica (poco comn), riesgo de tumores hepticos.

Irritabilidad y agresividad, impulsos destructivos y autodestructivos. Dependencia psicolgica.

ANDROGENOS
Efectos adversos

Kicman AT. 2008. Pharmacology of anabolic steroids. British Journal of Pharmacology;154:502 521

ANTIANDROGENOS

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDROGENOS

Flutamida
Bicalutamida Nilutamida

Utilizados en el tratamiento del cncer prosttico.

Bicalutamida: menos hepatotxico, menos efectos GI que flutamida.

Administracin por va oral

Flutamida, Bicalutamida, Nilutamida

INHIBIDORES DE LA 5-REDUCTASA
Finasteride Dutasterida

Bloquean conversin de testosterona en dihidrotestosterona.

Administracin oral. Utilizados en el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna. Aminoran el volumen de la prstata y mejora la miccin. Efecto adverso: Impotencia (poco frecuente)
DIHIDROTESTOSTERONA

Finasteride Dutasterida

TESTOSTERONA

Hay una fuerza motriz ms poderosa que el vapor, la electricidad y la energa atmica: la VOLUNTAD.
Albert Einstein