IMUNIDADE ADQUIRIDA

Prof MSc. Flvia Cristina Resende Fioravante

TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES

RESPOSTA INESPECFICA RESPOSTA ESPECFICA

Primeira linha Segunda linha Terceira linha de combate de combate de combate

Barreiras naturais Pele e mucosas Secrees Flora normal Peristaltismo Inflamao Clulas Anticorpos fagocitrias Resposta celular Substncias citotxica antimicrobianas Altas temperaturas

TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES

RESPOSTA INESPECFICA RESPOSTA ESPECFICA

Primeira linha Segunda linha Terceira linha de combate de combate de combate

Barreiras naturais Pele e mucosas Secrees Flora normal Peristaltismo Inflamao Clulas Anticorpos fagocitrias Resposta celular Substncias citotxica antimicrobianas Altas temperaturas

O que imunidade adquirida ou adaptativa?

Se

desenvolve em resposta a uma infeco e se adapta a esta infeco. Tem grande especificidade, memria e respostas mais vigorosas em infeces sucessivas com o mesmo micrbio. capaz de distinguir entre diferentes microrganismos.

Existem 2 tipos de RI Adaptativas:

HUMORAL Mediada por Acs produzidos por Ly B.

CELULAR Mediada por Ly T.

Imunidade adaptativa mediada por clulas

IMUNIDADE ADAPTATIVA
MEDIADA

POR CLS:

Quais as cls que participam???

Funes dos linfcitos T

T CD4 = auxiliar Secretar citocinas que AUXILIAM outras clulas a desempenhar suas funes de defesa do nosso organismo.

T CD8 = citotxico Lise de clulas infectadas.

IMUNIDADE ADAPTATIVA

Onde

esto os Ly T???
eles reconhecem??

Quem

DESENVOLVIMENTO DO LINFCITO T
Os linfcitos T so derivados de clulas-tronco da medula ssea, e migram para amadurecer no timo.

MOLCULAS QUE RECONHECEM Ags

QUEM O RECEPTOR DE CLULA T????

TCR

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Para

que serve o TCR?

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Para

que serve o TCR?

Reconhecer e se ligar ao Ag.

COMPLEXO TCR
As cadeias ab so associadas no covalentemente a um complexo de at 5 protenas invariantes de membrana, CD3 e x, formando o chamado complexo TCR, que quando se liga ao peptdeoMHC, as protenas CD3 e x transduzem sinais que ativam respostas funcionais das clulas T.

FUNO DE CD3 E ZETA

TRANSMITIR SINAIS PARA ATIVAO DO LINFCITO T

MOLCULAS ACESSRIAS
Alm do complexo TCR, diversas molculas acessrias so importantes na ativao das clulas T. O CD4 e CD8 so molculas acessrias coreceptoras que se ligam as molculas da classe II e da classe I do MHC.

FUNO DE CD4 E CD8

CD4
LIGAR MHC II

CD8
LIGAR MHC I

TRANSMITIR SINAIS

TRANSMITIR SINAIS

AJUDAR NA ADESO AJUDAR NA ADESO CELULAR CELULAR RECEPTOR PARA HIV

Comparao Ig e TCR
Ig TCR

Cadeias leves e pesadas Cadeias alfa e beta

Produz forma secretada Cinco classes e subclasses Molculas associadas: Iga e Igb

No produz forma secretada No h outras classes

Molculas associadas: CD3 e x (zeta)

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Como

o linfcito T reconhece o Ag???

Antgenos reconhecidos pelos linfcitos T

Somente reconhecem antgenos proteicos...

Que sejam apresentados pelas molculas do MHC...

O QUE SO MOLCULAS DO MHC???

MHC COMPLEXO DE
HISTOCOMPATIBILIDADE

PRINCIPAL

UM GRUPO DE GENES (COMPLEXO), LOCALIZADO NO CROMOSSOMO 6, QUE CODIFICA AS PROTENAS DO

MHC.
TAMBM

CONHECIDO COMO

HLA:
ANTGENO LEUCOCITRIO HUMANO

PROTENAS DO MHC??

So glicoprotenas distribudas na superfcie de clulas, que podem se ligar atravs de uma fenda de ligao, aos peptdeos antignicos e apresent-los aos linfcitos T.

Existem duas classes de protenas MHC: MHC de classe I e de classe II.

FUNO DAS PROTENAS DO MHC

APRESENTAR PEPTDEOS ANTIGNICOS AOS LINFCITOS T

FUNO DAS PROTENAS DO MHC

Os linfcitos T no reconhecem antgenos na forma livre ou solvel, mas somente pores de antgenos proticos, isto , peptdeos ligados s protenas do MHC. Em outras palavras, as molculas do MHC proporcionam um sistema para apresentar peptdeos antignicos s clulas.

PROCESSAMENTO DE ANTGENOS PROTEICOS...

Para

serem apresentados os antgenos proteicos precisam ser PROCESSADOS em pequenos peptdeos. Existem duas vias de processamento.

FUNO DAS PROTENAS DO MHC

As molculas do MHC so tambm reconhecidas pelo seu papel em desencadear respostas das clulas T que causam rejeio de tecidos transplantados.

ENTO:

MOLCULAS APRESENTADORAS DE AGS

So basicamente PROTENAS DO MHC (tambm conhecidas como HLA) E so classificadas como

PROTENAS MHC DE CLASSE I

PROTENAS MHC DE CLASSE II

ESTRUTURA DAS MOLCULAS DE MHC DE CLASSE I E CLASSE II

Onde so encontradas as protenas MHC???

APCs PROFISSIONAIS

No

processo conhecido como APRESENTAO DE Ags, elas exibem estes Ags aos linfcitos T CD 4.

LEMBRAR QUE:
Linfcitos T Ags proticos Ags

Linfcitos B e Acs proticos e no proticos

Reconhecimento do Ag

Resposta da Clula T

NO

SIM

APCs PROFISSIONAIS
Macrfagos Clulas

dendrticas

Linfcitos

B QUE POSSUEM NA SUA SUPERFCIE (membrana) AS MOLCULAS DO MHC II

CLULAS DENDRTICAS
AMPLA

DISTRIBUIO EPIDERME: Clulas de Langerhans Sentinelas ou guardis de porto: capturam os Ags nos tecidos perifricos e os levam para os tecidos linfides secundrios. Funes: alm da exibio do Ag ao linfcito T CD4, tambm liberam citocinas IL-12.

"O Prmio Nobel de Medicina ou Fisiologia de 2011 foi dividido, metade para Bruce A. Beutler e Jules A. Hoffmann 'por suas descobertas sobre a ativao da imunidade inata' e a outra metade para Ralph M. Steinman 'por sua descoberta das clulas dendrticas e seu papel na imunidade adaptativa'."

LINFCITOS B
O

Ag se liga a Ig de membrana e interiorizado em um endossoma. A partir da o processo semelhante ao que ocorre em outras APCs.

PROCESSAMENTO DE Ags

PROCESSAMENTO DE Ags
O PROCESSO ONDE OS Ags PROTEICOS (protenas nativas) SO CONVERTIDOS EM PEPTDEOS PELAS APCs E APRESENTADOS S CLULAS T PELAS MOLCULAS DO MHC.

PROCESSAMENTO DE Ags
1.

2.

3.

4.

Introduo de antgenos proticos nas APCs; Degradao proteoltica dessas protenas em peptdeos; Ligao dos peptdeos as molculas recmmontadas do MHC e Exposio dos complexos peptdeo-MHC superfcie das APCs para o reconhecimento potencial pelas clulas T.

AS CLULAS CD4 RECONHECEM APENAS PEPTDEOS APRESENTADOS POR MOLCULAS MHC II.

Introduo de antgenos proticos nas APCs

Protenas extracelulares e intracelulares Vias de processamento do antgeno H duas vias distintas para a conjugao do peptdeo antignico com a molcula do MHC

Qual a origem do Ag que a molcula de MHC II apresenta ao CD4?

A molcula de MHC classe II apresenta peptdeos ao linfcito TCD4 que so derivados de protenas extracelulares (por ex.: microrganismos extracelulares bactrias).

Qual a origem do Ag que a molcula de MHC I apresenta ao CD8?

J a molcula de MHC classe I apresenta peptdeos ao linfcito TCD8 que so derivados de protenas intracelulares (citoslicas) como os vrus.

CLASSE I Peptdeo Degradao Origem endgena Citoplasma

CLASSE II Origem exgena Vesculas intracitoplasmticas Bactrias, fungos, parasitas, vacinas Linfcitos T CD4+ Cls dendrticas, Linfcitos B, macrfagos, cls dendrticas.

Procedncia Vrus, da protena tumor

Apresentado para Distribuio tissular Linfcitos T CD8+ Todas as clulas nucleadas

IMPORTANTE!!!
Quando algum microrganismo que se desenvolve fora das clulas consegue vencer as outras barreiras do SI, eles podem ser fagocitados pelas APCs. Essa captao do microrganismo o 1 passo da seqncia de eventos que resultar na expresso do Ag ligado a MHC II na superfcie da APC, ou seja o 1 passo do PROCESSAMENTO DO Ag!!!

Como o processamento de uma bactria extracelular??

ENDOCITOSE DA BACTRIA PELA APC

ENDOCITOSE DA BACTRIA PELA APC

FORMAO DO FAGOLISOSSOMA - COM ph CIDO E QUE CONTM ENZIMAS PROTEOLTICAS

ENTO:
ESTAS PROTEASES DEGRADAM (processam) A BACTRIA ENDOCITADA

AS MOLCULAS MHCII SO PRODUZIDAS NO RETCULO ENDOPLASMTICO

RE

R E

AS MOLCULAS MHCII SO LEVADAS PARA O ENDOSSOMO ONDE ESTO OS PEPTDEOS QUE SE LIGAM A FENDA DA MHCII.

CD4

ENTO O COMPLEXO PEPTDEO-MHCII SER EXPRESSO NA MEMBRANA DA CLULA E APRESENTADO AO CD4

Como o processamento de um Ag intracelular vrus

AS CLULAS CD8 RECONHECEM APENAS PEPTDEOS APRESENTADOS POR MOLCULAS MHC I. MHC I SOMENTE APRESENTA Ags INTRACELULARES OU CITOSLICOS

ENTO
AS CLULAS CD8 RECONHECEM APENAS AS CLULAS INFECTADAS POR VRUS OU OUTROS PATGENOS QUE SE ENCONTRAM NO CITOSOL.

PROCESSAMENTO
Os microrganismos que esto no citoplasma ou citosol livres, ou seja, no esto em nenhum vacolo citoplasmtico como o fagossoma, vo ser processados atravs do

PROTEASSOMO.

Ncleo

CG

Vrus

RE

Proteassomo

ENTO
A EXPRESSO DO Ag ESTRANHO COMBINADO COM A MOLCULA MHC DE CLASSE I SINALIZA PARA O SISTEMA IMUNE QUE ESTA CLULA ESPECFICA EST INFECTADA.

ALGUNS VRUS PODEM ENGANAR A CLULA E NO SEREM APRESENTADOS, DE FORMA QUE A INFECO PASSA DESPERCEBIDA, ou seja, O CD8 NO V A CLULA INFECTADA. ESTE UM DOS MECANISMOS DE EVASO VIRAL

Questes
Qual

a vantagem em ter molculas de MHCI espalhada em quase todas as clulas do corpo? Que tipo de resposta tende a ser estimulada quando se inocula uma vacina feita com vrus morto ou subunidades virais? E com vrus atenuado (vivo, mas incapaz de gerar a doena)?

GENES
Os

principais genes para a resposta imune dividem-se em duas classes. O MHC classe I tem sua cadeia codificada pelos genes HLA-A, B e C; o MHCII tem as cadeias e codificadas por HLA- DP, DQ e DR.

PROTENAS MHC DE CLASSE I Expressas em todas as CLULAS NUCLEADAS (clulas alvo)

PROTENAS MHC DE CLASSE II Expressas em todas as

CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS PROFISSIONAIS

E so denominadas

E so denominadas

HLA-A HLA-B HLA-C

HLA-DP
HLA-DQ HLA-DR

conjunto desses seis genes em um cromossomo chamado hapltipo.

O QUE UM HAPLTIPO?

o conjunto de genes do MHC encontrados num cromossomo. Portanto, cada indivduo possui dois cromossomos homlogos, e tem dois hapltipos:

DR4

B43

Cw3

A23

Hapltipo 1: DR4, B43, Cw3, A23

Cromossomo 6
Paterno

Cromossomo 6 Materno DR10

Hapltipo 2: DR10, B7, Cw5, A33

B7

Cw5

A33

HLA-A

HLA-B

HLA-C

HLA-A

HLA-B

HLA-C

Todas as clulas nucleadas

HLA-DP

HLA-DQ

HLA-DR

HLA-DP

HLA-DQ

HLA-DR

APC PROFISSIONAL

PROTENAS MHC DE CLASSE I

PROTENAS MHC DE CLASSE II

APRESENTA SOMENTE PARA LINFCITOS T CD 8

APRESENTA SOMENTE PARA LINFCITOS T CD 4

CD8

CD4

CD8

RESTRIO DOS LINFCITOS T CD8 AO MHC DE CLASSE I

Clula alvo

CD4

RESTRIO DOS LINFCITOS T CD4 AO MHC DE CLASSE II

APC

Voltando aos linfcitos T

O

Ly T est sempre circulando a procura de seu Ag (par perfeito). A ligao do TCR ao complexo peptdeo-MHC ativa a clula T a se proliferar e se diferenciar em cls T efetoras, especficas para o Ag, e armadas.

IMPORTANTE
Cls

T reconhecem principalmente, vrus e bactrias intracelulares, atravs de seus Ags expostos na superfcie das clulas infectadas, associados s molculas do MHC.

IMUNIDADE ADAPTATIVA
1 ETAPA - MEDIADA POR CLS: A fase efetora iniciada pelo reconhecimento dos Ags pelas cls T. Cls T virgens so ativadas.

IMUNIDADE ADAPTATIVA
QUEM

ATIVA??? Captura de Ags cls dendrticas Sangue bao

QUE SIGNIFICA ATIVAO DO LY T??

SUBPOPULAES DE LINFCITOS T

Th 1 ou Th2?

Depende do tipo de estmulo que aparece IL-4: ento polarizao desta clula para uma clula Th2; IL12, tm uma polarizao para Th1. Depende do antgeno, que por sua vez levar o macrfago a ter um determinado tipo de resposta que levar produo de uma destas citocinas e portanto o desenvolvimento e diferenciao desta clula Th0 em Th1 ou Th2.

Reparem no tipo de citocinas envolvidas: para a Th1 interferon gama e IL-2, intrinsecamente associadas ao desenvolvimento de clulas; para a Th2, IL-4, 5, 6 e 10, que a mesma coisa que dizer intrinsecamente ligadas ao desenvolvimento de linfcitos B.

Th 1 ou Th2?

Aps ativao destas duas subpopulaes, Th1 e Th2 influenciam-se mutuamente e de forma antagnica. O interferon gama produzido pelas Th1 inibe as Th2, e a Il-10 produzida pelas Th2 inibe as Th1. Portanto, o domnio Th1 produz interferon gama que o grande ativador de macrfagos, e as Th2 produzem as IL 4 e 5, que aumentam a produo destas clulas e vo ativar resposta imune humoral .

S PARA LEMBRAR!!!
Th1
CD4
Resposta imune ser dominada pela ativao de macrfagos Resposta imune ser dominada pela produo de Acs

Th2

MHC X TRANSPLANTES

Relacionado a rejeio a transplantes. Quando um indivduo doa um rgo ou tecido, as clulas T do receptor encontram molculas de MHC do doador, que por si s j funcionam como potentes imungenos despertando, na maioria das vezes, respostas muito agressivas. Devido grande variedade de alelos na populao, praticamente impossvel encontrar um doador perfeito (100% de correspondncia, ou seja, COMPATIBILIDADE)

muito difcil encontrar hapltipos de MHC parecidos em indivduos no-aparentados. Assim, a tipagem HLA (anlise de hapltipos do MHC dos indivduos doadores e receptores) extremamente necessria para o sucesso de um transplante. Atualmente, a tipagem HLA feita com o auxlio da tcnica de PCR e seqenciamento do DNA.

O QUE FAZER EM TRANSPLANTES?

Quando

se pretende transplantar um rgo e h diferenas nos antgenos HLA entre o doador e o receptor, o Sistema Imunitrio do receptor vai reconhecer os antgenos HLA do doador como estranhos, vai responder a essas molculas e sem tratamento, ir rejeitar o rgo ou tecido transplantado.

O QUE FAZER EM TRANSPLANTES?

Na

transplantao de rgos o principal problema que pode surgir um doente ter anticorpos pr formados contra os antgenos HLA do doador. Nesse caso os anticorpos fixam-se de imediato na parede dos vasos do rgo transplantado e este imediatamente rejeitado sem chegar a funcionar.

Como que surgem esses anticorpos anti HLA?

Podem

surgir de vrias formas, ou aps uma transfuso de sangue, depois da gravidez ou aps um primeiro transplante. Os doentes que aguardam uma transplantao so estudados regularmente e periodicamente a fim de se detectarem esses anticorpos e guardar soros desses estudos para serem testados quando aparecer um doador.

Para a transplantao de rgos necessrio que o doador e o receptor sejam iguais para os antgenos HLA?

No necessariamente. Quanto maior for a semelhana entre doador e receptor, melhor ser o prognstico da evoluo do rgo transplantado. Atualmente com os tratamentos imunossupressores disponveis possvel ultrapassar estas barreiras imunolgicas e garantir uma sobrevivncia do enxerto muito boa.

ASSOCIAO DE ALELOS DO MHC COM DOENAS:

Estudos

com populaes e famlias revelaram uma forte associao do gentipo do HLA com incidncia de vrias doenas autoimunes.