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diabetes.
Genes ligados al locus HLA Factores Ambientales Respuesta Inmune a clulas beta normales o alteradas Infeccin Viral y/o Dao directo a clulas beta
Islote
Pncreas
Exceso de glucagn
Menos insulina
Hiperglucemia Hgado
Produccin excesiva de glucosa
Msculo y grasa
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.
Glucagn (g/ml)
Insulina (U/ml)
Glucagn no suprimido
60
120
180
240
Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Mller WA et al N Engl J Med 1970;283:109115.
Produccin de insulina
Tratamiento: dependencia insulina Resistencia a insulina
nula
si no
relativa
No (si a largo plazo) si
Otros
Tensin arterial mmHg Consumo de tabaco 130/80 NO
La American Diabetes Association recomienda HbA1c 7% La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c 6.5%
AACE
6,5
< 108
< 140
43%
HbA1c
1%
21%
14%
* p<0.0001 ** p=0.035
12%
Ictus**
Lipid Trial
Group Group A 1383 1370 B 1374 1391 5128 5123 10,251
2362
4733
2371
2753
2765
5518
Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."
POSIBLES EXPLICACIONES 1.- una falsa observacin, que habra desaparecido con un seguimiento a largo plazo 2.- efectos adversos de algn frmaco o de alguna combinacin ( papel glitazonas ???)
3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c 6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sera contraproducente. Dr Buse, Presidente ADA
La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y) Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio: diabetes de ms de 10 aos de evolucin con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol, obesidad o tabaquismo
ltimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Screening - Poblacin diana: pacientes asintomticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV Prevencin o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, prdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresin de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabticos. HbA1c < 6.5% Metformina: frmaco de 1era lnea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso
Eur Heart J. 2007;28:88-136
ltimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Estatinas (siempre que no exista contraindicacin). Candidatos a tratar:
FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo 2 dentro de 10 aos.
INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS
Inh. -glucosidasas
Hiperglucemia
INSULINA
Insulinas disponibles
Tipo Aspart Lispro Inicio de accin 10-18 min 15 min Rpida Rpida (regular) NPH NPL (Lispro protamina) Aspart + Aspart protamina 10-30 min 1-2 h 1-2 h 1-4 h 4-8 h 6h 5-6h 14-20h 14-20h Pico mximo 1-3h 60- 90 min Duracin 3-5h 2-5h
Ultrarrpidas
Anlogos
Intermedias
Mezclas
15 min 16-20h
Lispro + NPL
Rapida + NPH Glargina Detemir
15 min
30 min 1-2 h 1-2 h 2-8h Sin pico Sin pico Lentas/prolongadas
14-20h
16-20 h 24-26h 16-20h
Lispro
Lys Pro
Aspart
Asp
Glargine
Gly
Glargine
Arg Arg
Detemir
Lys
2 4 6 8 Horas
2 4 6 Horas
Horas
Aspart, Lispro
Regular NPH
Ventajas respecto de la insulina regular: Efecto hipoglucemiante ms precoz mejor control glucemia postprandial Menor duracin de accin menor incidencia hipoglucemias postprandiales Mayor flexibilidad horarios de administracin: se administran inmediatamente antes de comer, aunque tambin se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo para el paciente.
Mezclas
Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada
Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro +
ingesta.
Cifras de HbA1c similares con las mezclas de anlogos que con las mezclas de insulina regular.
Ventajas anlogos lentos respecto de la insulina NPH - Reduccin de hipoglucemias nocturnas - Mayor comodidad de administracin: dosis nica diaria - No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)
Glargina vs Detemir - Mayor experiencia de uso con Glargina - Ambos son ms caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.
SEGURIDAD: - Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al da pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al da. NICE Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metablico con hipoglucemias mnimas o ausentes, no hay razn para cambiar a insulina glargina. Adems su coste es muy superior.
DM tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucmicos.
Lantus Optiset
Lantus SoloSTAR
Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a anlogos de insulina de accin rpida
Insulinizacin: barreras
Paciente
Mdico
Organizacin sanitaria
Insulina
Insulinizacin: barreras
Paciente
Miedo al pinchazo Insulina = droga Marca al paciente como enfermo
Mdico
Inyeccin en vez de frmaco oral Miedo a complicaciones Muchos preparados Tiempo Es un tratamiento especializado
Insulinizacin: barreras
Organizacin sanitaria
Tiempo Enfermera de apoyo Educacin complementaria
Insulina
Requiere aprendizaje de la tcnica de inyeccin Material de inyeccin Cuidados de asepsia Almacenaje adecuado Riesgos de mala dosificacin Muchos preparados de insulina 1, 2, 3 inyecciones al da
ANTIDIABETICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA Sulfonilureas Meglitinidas
Glitazonas
SULFONILUREAS
Eficacia : - Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva - Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 % Seguridad: - Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o glipizida Si insuficiencia renal leve gliquidona Si insuficiencia heptica leve glipizida
SULFONILUREAS
GLIPIZIDA
GLIQUIDONA GLIPENTIDA GLIMEPIRIDA
8-24
6-12 6-12 8-24
2.5 - 5
15 - 30 2.5 - 5 1
20
120 20 8
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min) - Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime
MEGLITINIDAS
EFICACIA EN MONOTERAPIA: Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y metformina se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/da) METFORMINA 850 Dosis mxima (mg/da) 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) Disminuye la gluconeognesis heptica Mejora la captacin de glucosa por tejidos perifricos No afecta la secrecin pancretica
No causa hipoglucemia
Mejora el perfil lipdico Disminuye el apetito y el peso corporal
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2
Condicin de riesgo Hipertensin Presin arterial Dislipemias LDL TG Obesidad Central Peso ndice cinturacadera Homeostasia glucosa Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA 4 15 Dosis mxima (mg/da) 8 45
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA 4 15 Dosis mxima (mg/da) 8 45
EFICACIA:
La disminucin de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clnicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
SEGURIDAD:
GLITAZONAS
La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y adems incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algn tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.
Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnstico de diabetes.
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO DE FRACTURAS SEAS en mujeres, procedente del anlisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.
Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos tratamiento Pioglitazona Placebo de % Fracturas 5,1% 2,5% Grupos tratamiento Rosiglitazona Metformina Glibenclamida % Fracturas 9,3% 5,09% 3,47%
2,47 fracturas por cada 100 mujeres ao tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona
GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD
GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD
May, 2007
GLITAZONAS
GLITAZONAS
NOMBRE COMERCIAL
NOVONORM, PRANDIN STARLIX ACTOS COMPETACT AVANDIA AVANDAMET
Rosiglitazona + Glimepirida
AVAGLIM
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/da) ACARBOSA MIGLITOL 150 150 Dosis mxima (mg/da) 600 300
EFICACIA:
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Ganancia de peso Efectos adversos GI Hipoglucemia Insuficiencia renal Insuficiencia heptica Insuficiencia cardiaca Evitar (o valorar) Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Glitazonas, biguanidas
Insulina Metformina
Acidosis lctica
Aumento de peso Edema transaminasas Contraindicaciones poblacionales Baja tasa respuesta Eficacia monoterapia
Hiperglucemia en ayunas
Resistencia a la insulina
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Combinar 2 ADOs
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Aadir insulina
Combinar 3 ADOs
OK
+
SULFONILUREA
HbA1c7%
+
GLITAZONA
+
INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL
HbA1C>7%
HbA1C>7%
HbA1c7%
GLITAZONA
SULFONILUREA
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA - Es la asociacin con mayor experiencia de uso. - Reduccin adicional HbA1c de 1- 2 puntos. - Pacientes diana: delgados y sin datos clnicos que sugieran insulinoresistencia. METFORMINA +GLITAZONA - Experiencia de uso ms limitada. METFORMINA +INSULINA - Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucmico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al da, o inyecciones diarias mltiples).
Descenso de la HbA1c
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 1 1,5% 1 1,5%
Insulina
1 2%
Descenso de la HbA1c
1 2% 0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1%
Metformina + glitazonas
1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado
Insulina + secretagogos
Descenso de la HbA1c
1-2%
Insulina + metformina
Insulina + inhibidores -glucosidasas Insulina + glitazonas
1-2%
0,51% 11,5%
Descenso de la HbA1c
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 1 1,5% 1 1,5%
Insulina
1 2%
Sulfonilureas + metformina
Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas Sulfoniluras + glitazona Meglitinida + metformina Meglitinida + glitazona Metformina + inhibidores -glucosidasas
1 2%
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1%
Metformina + glitazonas
1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
1-2% 1-2%
0,51% 11,5%
Ejercicios prcticos
Ejercicio 1
Paciente de 65 aos, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 aos. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la ltima revisin haba presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad fsica. Realiza autoanlisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. ltima HbA1c = 7,7 %.
IMC= 18,3
- Iniciar sulfonilurea
Ejercicio 2
Paciente de 56 aos, con DM2 de 9 aos de evolucin. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/da. En los ltimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m IMC= 25,4
- Asociar metformina a la sulfonilurea - Si mal control, plantearse frmaco oral + insulina nocturna
Ejercicio 3
Luis de 73 aos. DM2 desde hace 14 aos. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucmicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere sntomas de hipoglucemia, antes de la comida de medioda y a las 2-3 de la madrugada.
= 42 UI /da
INCRETIN MIMTICOS
Incretinas
La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en
dependen de la glucosa
15,0 12,5 10,0 7,5 5,0
Glucosa (mmol/L)
Infusin
Insulina (pmol/L)
* *
Glucagn (pmol/L)
* 120
* 180 240
Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagn dej de estar suprimido.
60
Tiempo (minutos)
Secretado por las clulas L en el intestino distal (leon y colon) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa Inhibe la secrecin de glucagn de forma dependiente de glucosa
Secretado por las clulas K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa
Suprime la produccin heptica de glucosa Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en las lneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.
Exenatida Liraglutida
Degradacin rpida (minutos)
Indicaciones FDA
Indicaciones EMEA
Disponible en Espaa
NO (Finales 2008)
NO
SI
Pendiente comercializacin
Saxagliptina (Bristol-Myers)
GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH): a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%) b) reduccin glucemia ayunas similar c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide
GASTROINTESTINALES.
- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos PANCREATITIS AGUDA
Motivos: a) b) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta Nauseas (sin embargo, tambin se produce prdida de peso
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reduccin HbA1c 0,8 % b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas
- Saxagliptina
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vmitos o diarrea
Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras) Contraindicado en IR severa
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Combinar 2 ADOs
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Combinar 3 ADOs
Poca experiencia en la practica clnica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
POLINEUROPATA DIABTICA
PREVALENCIA
50% pacientes diabticos la padecen dentro de los primeros 10 aos de evolucin de la enfermedad 11% pacientes con neuropata diabtica sufren dolor neuroptico perifrico diabtico
Caractersticas
- Prdida de sensibilidad (incapacidad para notar presin, cambios de T) - Sensacin de hormigueo, quemazn - Aumento umbral dolor (dolor punzante)
Motora
- Prdida de fuerza
Apoptosis neuronal
Dao neuronal
Dolor neuroptico
ENFOQUES DEL TRATAMIENTO a) b) c) Buen control glucemia (HbA1c < 7%) Cuidado de pies Uso de frmacos analgsicos
- Se utilizan muchos frmacos PERO pocos han demostrado buena eficacia en ensayos clnicos de calidad.
- NNT (Nmero Necesario a Tratar): nmero de pacientes que debo tratar para que al menos 1 consiga una reduccin del dolor de un 50%
2. 3. 4.
Definicin respondedor : reduccin del dolor 30-50% Duracin mnima de los estudios: 12 semanas Definicin clara del tipo de dolor evaluado:
Opciones farmacoteraputicas
Tricclicos ISRS IRNS Lamotrigina Gabapentina Pregabalina Valproico Oxcarbazepina
Carbamazepina Topiramato
ANTIEPILPTICOS
ANTIDEPRESIVOS
OPIODES Capsaicina
Lidocaina
Nitroglicerina AGENTES TPICOS Oxicodona Lneas investigacin Tramadol Codeina
Antidepresivos
Antidepresivos
1. TRICICLICOS - Numerosos EECC frente placebo especficos para esta indicacin.
Aminas terciarias amitriptilina clomipramina imipramina - Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina clomipramina
Aminas secundarias despipramina nortriptilina Menos efectos secundarios anticolinrgicos imipramina > desipramina
La ms estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio tiene indicacin aprobada en ficha tcnica (dolor crnico neuroptico). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol
Antidepresivos
1. TRICICLICOS Efectos de la amitriptilina vs placebo
Semanas
Max et al. Neurology 1987; 37:589-96
Antidepresivos
2. ISRS
Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas Paroxetina vs placebo Citalopram vs placebo Diferencias estadsticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes
Antidepresivos
3. IRSN
DULOXETINA
1er frmaco aprobado por FDA con indicacin de dolor por polineuropatia diabtica. 3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 60 mg /da b) 60 mg /12 h 60 mg /24h b) duracin: 12 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (20%), estreimiento ( 14%) d) parece ser segura en > 65 aos y en pacientes con HTA, DLP
Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:10918. Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:34856. Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004May 1, 2004, San Francisco,CA.
Antidepresivos
3. IRSN DULOXETINA Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricclicos) Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento: duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina
Antidepresivos
3. IRSN VENLAFAXINA
1 EECC vs placebo ( 244 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 150 mg /da (dosis de 75 mg no mostr diferencias con placebo) b) duracin: 6 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%);
impotencia (5%), aumento TA ( )
Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebocontrolled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.
1 EECC vs imipramina: a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropata diabtica) b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas
Antidepresivos
3. IRSN Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2 Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras EMEA Duloxetina (Cymbalta) Venlafaxina
(Dobupal , Vandral )
Grupo
Beneficio
Tricclicos ISRS
- Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongacin QT) Poco beneficio - Slo duloxetina tiene indicacin aprobada:
IRNS
- Slo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo - Efectos adversos considerables, dosis dependiente
Antiepilpticos
Carbamazepina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica -Neuralgia del trigmino Clonazepam - Miembro fantasma Fenitoina
Gabapentina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica -Dolor lumbar -Miembro fantasma Lamotrigina -Neuropata diabtica
Pregabalina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica
-Neuropata diabtica
-Neuralgia trigmino Valproico
-Neuralgia trigmino
Tiagabina -Dolor neuroptico
- Neuralgia trigmino
Topiramato
- Neuropata diabtica
Antiepilpticos
- Estructuralmente relacionadas - Mismo mecanismo de accin
Indicaciones aprobadas EMEA Gabapentina Pregabalina - Dolor neuroptico - Dolor neuroptico perifrico y central FDA - Neuralgia postherptica - Neuropata diabtica perifrica - Neuralgia postherptica
Antiepilpticos
GABAPENTINA
1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= 3.7 - 8 semanas de duracin - dosis media 3600 mg/da
Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:210410. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:25360. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:62838.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:62838.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Antiepilpticos
PERO - No estudios pregabalina vs gabapentina - No estudios pregabalina vs tratamiento standard - Evidencia insuficiente ????????? - En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar respuesta a pregabalina
Antiepilpticos
CARBAMAZEPINA EECC vs placebo muestran eficacia pero: a) importantes interacciones (inductor enzimtico) b) efectos secundarios (hiponatremia)
Ninguno tiene la indicacin aprobada y supresin de c) uso prolongado relacionado con osteoporosis para Neuropata Diabtica la mdula sea (ni EMEA, ni FDA)
OXCARBAZEPINA EECC vs placebo con resultados contradictorios No diferencias Diferencias estadsticamente significativas (NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/da)
Antiepilpticos
LAMOTRIGINA - Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas. - Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4- 6 semana de inicio de tratamiento
TOPIRAMATO
VALPROICO
Resultados estudios.
ZONISAMIDA
- Resultados contradictorios
- Eficacia modesta - Riesgo rash - Resultados no concluyentes - Falta eficacia
Opiodes
Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol OXICODONA 2 EECC vs placebo: - Duracin 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / da TRAMADOL
1 EECC vs placebo:
- Duracin 6 semanas - Dosis media 200 mg / da
Hay otros estudios pero NO son especficos para dolor neuroptico diabtico Riesgo convulsiones !
Opiodes
Efectos secundarios: estreimiento, nauseas, vmitos Riesgo de abuso/dependencia Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos secundarios)
CODEINA
Frmaco
Beneficio
Comentarios - NO EECC especficos para dolor neuroptico diabtico - Buena evidencia pero slo disponemos de estudios de uso a corto plazo - Oxicodona retard se administra c/ 12h
Codeina
Oxicodona
Tramadol
Otros frmacos...
Otras opciones...
AINES Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y dao renal (la poblacin diana son diabticos !!!)
MEXILETINA 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadsticamente significativas Actualmente no disponible en Espaa
Otras opciones...
CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA) Estudios especficos dolor neuroptico diabtico 1 EECC vs placebo (n=277) - Eficaz
- Dosis: 1 aplicacin / 6h
- Duracin estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros frmacos para el dolor (via oral)
Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehiclecontrolled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.
1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos - Duracin estudio: 8 semanas
Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20.
Otras opciones...
LIDOCAINA 5 % (PARCHE) 1 EECC abierto en dolor neuroptico diabtico (n=56) - muestra eficacia pero... - duracin: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas) - se permite uso concomitante de frmacos analgsicos - aplicacin de hasta 4 parches (18 horas on / 6 horas off)
1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica 1 EECC abierto en pacientes con dolor neuroptico
GABAPENTINA / PREGABALINA
OXICODONA
Revalorar respuesta a las 3 semanas (goal: reduccin del dolor de al menos 50%)
Buena respuesta
Mantener
Cambiar a otro frmaco de 1era linea (elegir uno con distinto mecanismo de accin)
Aadir otro farmaco (de 1era o 2a linea) Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...)
Cetoacidosis diabtica:
Conceptos
Coma hiperosmolar
Cetoacidosis diabtica
Conceptos
DM TIPO 1 DM TIPO 2
COMA HIPEROSMOLAR
ACIDOSIS
CETOSIS
FLUIDOS
Detener la cetognesis
INSULINA
Descender la glucemia
INSULINA
Algoritmo tratamiento
Fluidoterapia Insulina Potasio Bicarbonato
Shock hipovolmico
Hipotensin moderada
K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40 mEq K+/L de suero hasta potasemia > 3.3 mEq/L K+ > 5 mEq/L no dar potasio (revalorar cada 2 h) K+ 3.3- 5 mEq/L administrar 10-20 mEq K+ /L de suero
Monitorizacin hemodinmica
NO NaHCO3-
Valoracin Na corregido
Na+ elevado
Na+ normal
Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolucin cetoacidosis u osmolaridad srica <320 mmol/kg y mentalmente alerta
Revalorar cada 4 h
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetognesis heptica a) Causa acidosis SNC Conclusin: ... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1
Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320. Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 17631767.
clortalidona) > diurticos del asa (torasemia, furosemida). Se debe a la deplecin de K+ que conllevan. Glucocorticoides Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir Megestrol Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetilo Antipsicoticos
FDA 2004
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify werent marketed at the time the study was conducted.
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
t=0
1 ao
Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er ao: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
FDA 2004
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify werent marketed at the time the study was conducted.
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
t=0
1 ao
Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er ao: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
CASO PUBLICADO
MOTIVO VISITA Varn afro-americano de 42 aos procedente del Hospital Psiquitrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresin, marcha inestable. Antecedentes personales - Obesidad - Hiperlipidemia - Reflujo gastroesofgico - HTA - Atorvastatina 20 mg 0-0-1 - Omeprazol 20 mg /24h - Enalapril 20 mg 1-0-0 - Furosemida 40 mg 1-0-0 Tratamiento ambulatorio
- Esquizofrenia
- Olanzapina 40 mg 0-0-1
- cido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche
Caso clnico 2
EXPLORACION FISICA General: paciente desorientado, letrgico.
Caso clnico 2
H FARMACOTERAPEUTICA El informe del hospital Psiquitrico revela que a raz del ingreso en dicha institucin (hace 40 das) el tratamiento farmacolgico de la patologa esquizofrnica fue modificado como sigue:
cido valproico
2000 mg /24 h
1500 mg /24h
Caso clnico 2
Analtica: Glucemia:1386 mg/dL K+: 6.5 mEq/L Na+: 131 mEq/L Creatinina srica: 3.3 mg/dL El histrico de laboratorio (ltimos 2 aos) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL.
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L Valproico: 52.2 g/mL (niveles teraputicos: 50-100 g/mL) Orina: Glucosa : Cetonas: 1000 mg/dL 2++
Proteinuria: 1+
Caso clnico 2
Diagnstico
Cetoacidosis diabtica secundaria a tratamiento con antipsictico
Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS
Algunas teoras
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos frmacos. 2.Alteracin transporte perifrico de glucosa resistencia perifrica a
la insulina
3.Actuacin sobre los receptores serotoninrgicos de la clula pancretica alteracin funcionalidad clula
Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254.
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y AUMENTO DE PESO
Hasta 10 kg en 1 ao !
2 kg el primer ao
Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) Descritos casos de DM y CAD Descritos casos de DM y CAD Descritos casos de DM y CAD Raro (<1/10.000).
Risperidona
Ziprasidona
Risperdal
Zeldox
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 14401443
FDA 2004
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify werent marketed at the time the study was conducted.
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS
Consenso
de
la
American
Diabetes
Association
American
Psychiatrist Association en relacin al tratamiento con frmacos antipsicticos y los trastornos metablicos recomienda: Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipdico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metablicas con un antipsictico, seleccionar otro frmaco con el que este descrito una menor incidencia
Caso clnico 2
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
t=0
1 ao
Glucemia basal Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Glucemia cada 3-4 meses
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS Olanzapina Zyprexa 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.
Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml Quetiapina Ziprasidona Clozapina Risperidona Seroquel Zeldox Leponex Risperdal 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg Cps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg; Viales 20mg Comp 25 mg y 100 mg. ECM 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml. Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.
Aripiprazol
Abilify
Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg
Viales 9,7 mg/1,3 mL
Caso clnico 2
Ingreso planta de endocrino
Da 2: se reinicia tratamiento con valproico Da 3: insulina pasa a va SC Da 4: normalizacin Cr srica Da 5: traslado Hospital Psiquitrico inicio Ziprasidona 160 mg/da Da 30: retirada insulina SC
Histrico Ingreso