Molecular genetics of neurological disorders

Generalidades
El sistema nervioso es una compleja red de comunicacin celular. Se divide en: SNC SNP

Cerebro y medula espinal Nervios que van desde y hacia el SNC

Informacin por impulsos Respuesta nervio nervio, nervio musculo o Cel. Glandulares 100 billones de neuronas

Generalidades

Generalidades
Clulas del SN
Celulas no neuronales del SN
Astrocitos Nutricin y soporte fisico Oligodendrocitos Vaina de mielina Microglia macrfagos Cel. Ependimales Fluido cerebroespinal / circulacin en los ventrculos

Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer fue nombrado por el neurlogo alemn Alois Alzheimer (1864-1915).
Perdida de la memoria a corto plazo Desorientacin progresiva Afasia Alteracin del estado de animo Alteracin del estado de conciencia

Demencia en el anciano

Perdidas de las sinapsis y neuronas Placas seniles /placas neuriticas Agregaciones de fibrillas

Histopatologa

Enfermedad de Alzheimer
Placas seniles
Ncleo de la placa senil Cuerpo amiloide

Pptido: Proteina A, proteina , A4, /A4

APP

Protena A

Cromosoma: 21q21.2

Enfermedad de Alzheimer
Mutaciones en los genes de la presenilina
Dos locis genticos han sido identificados en la aparicin de la EA de inicio precoz

Crom: 14q24.3

Presenilina 1 (PSEN1)

Aparicin precoz / 40% de los casos

Crom: 1q32-q42

Presenilina 2 (PSEN2)

Aparicin precoz/ 1% de los casos

Enfermedad de Alzheimer
Mutaciones en los genes de la presenilina
Presenilina 1 (PSEN1) Presenilina 2 (PSEN2)

Divisin del APP por Secretasa Aumento de produccin de A42 APP, PSEN1 y PSEN2 50% casos de EA precoz

Enfermedad de Alzheimer
Factor de riesgo gentico para la EA: Apolipoprotena E

Cromosoma 19q13.2 APOE*2 8% APOE*3 78% APOE*4 14%

Gen APOE

EA tarda

Aparicin de EA tarda 50% componente gentico

Factor de riesgo

1 o 2 alelos + riesgo de EA

Enfermedad de Alzheimer
Factor de riesgo gentico para la EA: Apolipoprotena E
Como contribuye la APOE4 en la aparicin de EA? R/: NO se conoce

APOE4 No reparacin neuronal / crecimiento de axones

Neuronas daadas Exceso en la produccin de las protenas amiloide APOE4 no puede eliminar al pptido A42, ni impide la formacin de fibrillas

Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Huntington
La EH es un trastorno de herencia autosmica dominante que se caracteriza clnicamente por alteraciones progresivas de los movimientos y demencia Estadio temprano: Coordinacin Musc. Ligeamente alterada Cambios de memoria Desorganizacin cognitiva Cambios de personalidad

Comienzo: prox. 35 aos Inexorablemente progresiva Con evolucin media de 15 aos

Manifestaciones tardas Movimientos descontrolados (retorcimiento) El habla se arrastra Enf. Psiquiatricas

Enfermedad de Huntington
Caractersticas patolgicas

Dilatacin de los ventrculos laterales y del 3er ventrculo Habitual Atrofia del lbulo frontal y en menos medida el l. parietal Inclusiones intranucleares neuronales El cerebro pierde cerca del 25% de su peso inicial

Enfermedad de Huntington
La EH fue la primera enfermedad gentica que tiene una localizacin cromosmica la cual esta en el cromosoma 4p16.3.

Gen IT15

Repeticiones de CAG/GTC en el primer exn 40 o ms repeticiones

ARNm

CAG codn de glutamina

Varios codones en un exn

Poliglutamina

Una mutacin en HD es el resultado de un aumento en la longitud de una repeticin de trinucletidos

Enfermedad de Huntington
Mutacin por repeticin de tripletes Transmisin paterna Anticipacin gentica

cuanto mayor sea la longitud de un trinucletido repetido dentro del rango que causa la enfermedad, ms temprano comienza y es mayor la gravedad de la misma.

Enfermedad de Huntington
Gen IT15 tiene 67 exones, abarca aprox 200Kb de ADN genmico y se expresa en una amplia gama de clulas
Citoplasma
Neuronas

Huntintina

Memb, vesculas y citoesqueleto

Botn sinptico Inclusiones inhiben la va proteoltica Huntingtina podra ser blanco de la caspasa 3 Inducen a la apoptosis Sobreproduccin de especial de oxigeno reactivo Produccin de poliglutaminas agotar reserva de glutamato Deficiencia de glutamato Inactivacin y perdida neuronal

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
JM Charcot (1825-1893) y Marie P. (1853-1940) y H.H. Tooth(1856-1925)
Atrofia muscular de tipo peroneal Debilidad distal en miembros Niez-adolescencia Deformidad en pies Arreflexia Prdida sensorial distal

Nervios motores y sensitivos

Neuropata hereditaria sensitivo motora (NHSM)

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Signos iniciales Tropiezos al andar Torpeza al correr Debilidad en tobillos

Infancia

Deformidad de pies Debilitamiento de los musculos de la mano y antebrazos

Rta sensorial de tacto, dolor, temperatura y vibracin en pies y manos

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
CMT 1 CMT 2 CMT 3 CMT 4 CMTX CMT 1A
Autosmico dominante Duplicacin del gen PMP22 en el cromosoma 17

Desmielinizacin Prdida axonal CMT 1 CMT 1B CMT 1C CMTX

Dominante ligada a X Mutacin en gen GJB1 en Xp 13.1 Conexina 32

A.Dominante Mutacin en genes para P0 de mielina 1q22.1tosmico dominante

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
CTM 2 Menos comn que CTM1 Anormalidades en el axn de la clula nerviosa perifrica Se han descrito 7 formas dominantes Mutacin en el gen que codifica la protena 1Bbeta Cinesinas Cinesinas actan como motores para ayudar a accionar la transmisin de materiales a travs de los microtbulos de la clula Mutacin en el gen del neurofilamento CMT2E

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
CTM 3 o de Dejerine-Sottas Bebes con atrofia y debilidades musculares severas Mutacin especifica puntual del gen P0 Mutacin puntual en gen PMP-22 CTM4 Subtipos con mutacin gentica diferente Debilidad en la infancia e incapacidad de caminar en adolescencia

Esclerosis Amiotrfica lateral

Esclerosis = muerte Lateral = lado ( de la espina) A = ausencia de mio = msculo trfica = movimiento
ALS, tambin es conocida como:

la enfermedad de Charcot la enfermedad de Lou Gehrig la enfermedad de la Neurona Motora.

Esclerosis Amiotrfica lateral

1 de cada 10.000 personas en el mundo Edad de inicio: juvenil y adulta
Atrofia muscular neuronal (amiotrofia) e hiperreflexia prdida de neuronas motoras sup. e inf. En astas anteriores de medula y t. corticoespinal Dificultad en masticacin y deglucin Problemas respiratorios Paciente Inmvil, mudo y confinado a una cama

Esclerosis Amiotrfica lateral

Acumulacin de neurofilamentos en n. motoras afectadas Prdida de axones terminales denervacin Espordica Familiar (FALS) Cinco genes designados a FALS

Esclerosis Amiotrfica lateral

Gen candidato para FALS SOD1 Cu,Zn superoxide dismutase O2 H2O2 + agua Mutacin sin sentido

H2O2 OH = Toxicidad

Disminucin Oxido ntrico

Esclerosis Amiotrfica lateral

Prdida de la funcin de SOD1

Toxicidad del cobre

Combinacin con R.O (estrs oxidativo)

Desestabilizacin de la protena= formacin de agregados

Esclerosis Amiotrfica lateral

ALS 2 y 4 ELA juvenil ALS 2 2q33.2 protena homloga a p. en procesos de sealizacin intracelular ALS 4 9q34 SEXT (senataxina) ARN/ADN helicasa

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalopatas espongiforme transmisible (EET)
Trastornos neurodegenerativas mortales consiste en

grandes perforaciones esponjosas en la corteza cerebral, exceso de proliferacin de las clulas de la gla (gliosis), la prdida selectiva de neuronas y la formacin placas amiloides extracelulares.

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalopatas espongiforme transmisible (EET)
Agente etiolgico protena nica partcula
infecciosa proteica PrP (PRION). La forma infecciosa de protena es PrPSc (protena prin scrapie), isotipo normal PrPC (protena prion celular).

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalopatas espongiforme transmisible (EET)
Conversin de PrPC en PrPSc es desconocida. La PrPSc causa: Agota las PrPC Neurotxica Formacin cuerpos amieloide.

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalopatas espongiforme transmisible (EET)
La PrPC es una protena transmembrana unida a cobre en neuronas. Posibles funciones: Regula concentracin cobre en sinapsis. Actividad superxido dismutasa dependiente de cobre (neurotransmisor). Receptor de membrana.

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalitis espongiforme humana, Creutzfeldt-Jacob (CJD)

La mayora de casos son espordica (vCJD), pero existen variantes familiares (CJD) y causadas por iatrognia.

Fenotipo clnico: entre 60-65 aos el promedio, intervalos de entre 45-75 aos, progresin rpida 6 meses.

Temblores, convulsiones, prdida coordinacin muscular, demencia, inmovilidad y estupormuerte.

Enfermedades

Gerstmann-Strassler-Scheinke (GSS)

hereditarias

prinicas

Aparece en promedio 46

aos, luego de 5 aos placas amieloide en SNC. Clnica: tropieza al andar, debilidad en piernas, demenciamuerte.

Enfermedades hereditarias prinicas

Insomnio familiar mortal (FFI)

Es un transtorno raro, de
inicio aprox. a los 50 aos. Clnica: movimientos sin coordinacin y la imposibilidad de dormir, curso evolucin de 12-15 meses, luego estupor y coma. Afecta neuronas del tlamo, gliosis cerebral

leve-moderada, espongiosis.

Enfermedades hereditarias prinicas

Encefalitis espongiforme humana, Creutzfeldt-Jacob (CJD),
Insomnio familiar mortal (FFI) y Gerstmann-Strassler-Scheinke (GSS)

Son familiares (mayoritariamente), autosmica dominante, son el resultado de mutacin de gen codificante prion (PRNP), localizado en 20pter-p12.
+ de 20 mutaciones de PRNP: en CJD- corteza cerebral y cido glutmico/ lisina en codon 200 (E200K) + de 7 mutaciones de PRNP: en GSS- cerebelo y P102L. Solo se produce por mutacin sin sentido en D178N y codon el metionida en 129M, afecta prin. Tlamo.

ESQUIZOFRENIA
La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico que causa una alteracin de la personalidad y la percepcin de la realidad.,Posee un componente gentico y otro ambiental. Genes candidatos: algunos miembros dopaminrgicos excepto:D3 (DRD3) y (COMT). Protena de unin a distrovina o dysbindin (DTNBP1) gen en 6p 22.3, asociado a esquizofrenia.

ESQUIZOFRENIA
Gen Neuregulina 1 (NRG1) en 8p 12-p21

Participa mielinizacin

Regula N-metil,Daspar NMDA,acetilcolina y GABA

Receptor de neurotransmisores

ESQUIZOFRENIA
En personas con esq. translocacin balanceada t(1:11)(q42.1;q21), el 1q 42.1 es rico en estos genes.

Codifica 1 aminocido -854 protenas. Este se transcribe activamente durante desarrollo corteza cerebral.

Expresa ARN no codificante complementario de DISC1.

ESQUIZOFRENIA

El descubrimiento de un nmero de

genes diferentes no es inesperado para un rasgo complejo, como lo es la esquizofrenia.