FACULTAD DE CIENCIAS QUMICO BIOLGICAS.

QUMICO Docente: QFB. PEDRO PABLO K PECH. FARMACETICO SAN FRANCISCO DE CAMPECHE, CAM. MAYO DEL 2012. BILOGO.

 Oncogenes, proto-oncogenes.
Genes supresores de tumores.

Los onclogos enfrentan diariamente a la naturaleza implacable y a las consecuencias letales de proliferacin celular anormal. Provisto del mejor armamento farmacolgico y radiolgico intentan tener este proceso y restaurar la salud del paciente. Los tratamientos avanzados exigen conocer los mecanismos moleculares de la transformacin y la proliferacin neoplsicas. El estudio de los virus tumorales ha dado dos tipos de dividendos en el campo de la investigacin sobre el cncer. Adems, la investigacin de los retrovirus responsables de las transformaciones agudas y los virus tumorales de DNA ha proporcionado mucha informacin sobre los mecanismos de la oncognesis y ha llevado directamente al descubrimiento de los primeros oncogenes humanos.

Son los genes de humanos y otros animales que tienen la capacidad de transformar celular normales en malignas. Estos genes, adquiridos durante la concepcin o transformaciones durante la vida, hacen al paciente susceptibles a adquirir cncer al alterar o deteriorar diversos procesos entre los que se encuentran: Produccin de factores de transcripcin nuclear que controlan el crecimiento celular. Transduccin de seales en el interior de las clulas. Interaccin de los factores de crecimiento y sus receptores

Para la identificacin de los genes implicados en el cncer se han utilizado cuatro estrategias bsicas: (1) estudio de virus oncognicos; (2) bioensayos de oncogenes en sistemas de cultivo tisulares; (3) localizacin de genes en sitios con alteraciones cromosmicas en especmenes tumorales; (4) aislamiento de los genes responsables de los sndromes de predisposicin hereditaria al cncer.

 La activacin de un oncogn puede contribuir al desarrollo de cncer de 2 maneras: A. Activacin de los procesos de proliferacin celular B. Bloqueo de los procesos de senescencia y muerte celular

 Inicia con su formacin a partir de una clula madre y termina con una formacin clula hija o bien con cu su muerte. Las etapas a travs de las cuales basa las clulas de una divisin a la siguiente constituye el ciclo celular.

Se dividen bsicamente en dos tiempo: la mitosis (fase M) y la interface (fases G1 metabolismo y crecimiento, transcripcin, S replicacin y G2 .crecimiento y transcripcin)

 Los pasajes de G1 a S y de G2 a M constituyen momentos en que se verifica si estn dadas las condiciones adecuadas para progresar el ciclo, esto es lo que se denomine: puntos de control, puntos de verificacin o Checkpoint. Factores Promotores de la Mitosis (PFM) A su vez las cdks fosforilan protenas que sern tiles para ele progreso del ciclo celular.

 La activacin o represin de la sntesis de ciclinas depender de cascadas de activacin covalente que translucen seales externas para inducir proliferacin.
Factores de crecimiento como el receptor para el factor de crecimiento epidermoide (EGFRc), molculas transductores de seal (ras, ABL), factores de transcripcin que activan la sntesis de ciclina por interaccin directa con el ADN como Myc, Fos y Jun y las propias ciclinas.

 Las clulas entran en el proceso de APOPTOSIS, tambin llamada MUERTE CELULAR PROGRAMADA. Este proceso involucra el desemblaje controlado de una clula sin que ello afecte a sus clulas vecinas ni al organismo en general. Cuando una clula muere en apoptosis no hay proceso inflamatorio activado en el rea circundante.

 El proceso ordenado de muerte celular por apoptosis es caracterizado por diversas fases:
Las clulas que inician su muerte comienzan por perder contacto con sus clulas vecinas y se desprenden del tejido.

Condensacin del ncleo y de la cromatina.

Condensacin del citoplasma con marcada reduccin del volumen celular. Las mitocondrias liberan cito cromo c al citoplasma y pierden potencial de membrana

 Fragmentacin internucleosomal del ADN por parte de endonucleasas dependiente de Mg.

Burbujeo de la membrana celular y vascularizacin del contenido celular (cuerpos apoptoticos. Sealizacin a clulas vecinas y atraccin de fagocitosis.

La cascada de eventos que resulta en la activacin de la muerte celular es bastante compleja y puede ser desencadenadas por varios estmulos.
Qumicos: se conoce que la forma en que actan varios drogas usadas en el tratamiento del cncer (quimioterapia) es estimulada apoptosis. Fsicos: radiaciones ionizantes, radiaciones ultra violeta. Son estmulos comunes en la activacin de apoptosis. Biolgicos: receptores en la superficie celular, tales como los miembros de la superfamilia del factor de Necrosis Tumoral (TNFR fas, TRAIL). Al unirse a sus ligandos nurales, son capaces de desencadenar muerte celular programada.

Existen dos vas centrales de induccin de apoptosis. 1. la unin de un ligando extracelular a un receptor en la membrana plasmtica. Como en el caso de cito quinas (Factor de Necrosis Tumoral TNF , ligando. 2.la liberacin de fitocromo c por alteracin en el potencial de membrana de la mitocondria a causa de un desequilibrio severo en el metabolismo celular. Esta habitualmente suele acompaarse del incremento de los niveles de calcio intracelular.

 Una mutacin es bsicamente la alteracin de la estructura en el ADN involucrado esto es el cambio de una o mas bases en la secuencia de nucletidos, collevando la alteracin de uno o mas codones. A diario se producen mutaciones que pueden ser reparadas por las enzimas del mecanismo de reparacin del ADN.

La activacin de un oncogn es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogen. El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo que se altera la estructura de sus productos y con ello su actividad biolgica. Una mutacin puede ocurrir sobre enhancer cercanos a la regin del promotor de modo que el producto normal se expresa en cantidades anormalmente bajas o altas.

 A nivel cromosmico: puede ocurrir una predisposicin del cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una porcin normalmente muy distante a un sitio prximo al oncogn o bien se produzcan supresiones o recombinaciones anormales con tras locacin.
La activacin del oncogn puede ser resultado de una o varias mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresin de un protooncogen aun cuando el producto sea estructural funcionalmente normal.

 AGENES FISICOS: las radiaciones UV, ionizantes y rayos x daan al ADN de diversas maneras. La radiacin UV pueden generar dmero de timina. AGENTES QUIMICOS: los carcingenos qumicos pueden actuar en dos formas. Pueden por si mismo interaccionar con el ADN (carcingenos directos), necesita una modificacin previa catalizada por enzimas del propio organismo (pro carcingenos). Existen otro grupo de compuestos qumicos llamados: PROMOTORES DE TUMOR. Son mgatenos y no producen tumores por si solos.

 AGENTES BIOLOGICOS: algunos virus son capaces de producir transformacin maligna. Virus DNA: todava no se sabe a ciencia cierta como actan. Algunos portan secuencias de oncogenes virales que toman el comando en la clula husped modificando su proliferacin y muerte. Virus RNA: enfermedad humana son dos los retrovirus relacionados a transformaciones maligna y en ambos casos son de baja incidencia. El HTLV-1 virus causante de leucemia humana a clulas T del adulto y el HIV (virus de inmunodeficiencia humana)

 INSERCION PROMOTORA: cuando la insercin del ADN viral se produce cercana a la regin del promotor del sitio de inicio de transcripcin de un protooncogen de modo que este se activa y el oncogn celular comienza a transcribirse en forma descontrolada.
INSERCION FACILITADA: cuando el ADN del virus se inserta corriente debajo del sitio de iniciacin del protooncogen y acta como un enhancer corriente abajo.

Activacin de oncogenes:
1. Muta gnesis por insercin. 2. Tras locaciones cromosmicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro. Esta traslacin puede afectar la estructura de un protooncogen y determinar su activacin. 3. Amplificacin gnica: un gran numero de tumores cursa con la amplificacin de oncogenes presentes en un numero de copias mucho mayor al normal, lo que aumenta su tasa de expresin.

4. Mutaciones puntuales: se conocen muchos casos en que mutaciones puntuales determina la sntesis de protenas productos de oncogn que pierden su capacidad de ser reguladas y permanecen activas o inactivas.

Son en todos los casos genes de clase II. stos codifican protenas que de algn modo pueden influenciar el ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin a procesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y muerte de las clulas llamada Apoptosis.

PROTOONCOGEN
abl bcl2 C-erbB2 c-myc (c,l y n), c-fos, c-jun Sos y grb raf Ras (h y k) RAR src trk sis

FUNCIN BIOLGICA
Tirosinquinasa control de la dinmica del citoesqueleto. senescencia y muerte celular Receptor de membrana para EGF Factores de Transcripcin (Protenas nucleares) Molculas adaptadoras (Cascadas de seal) Serin-Treoninquinasa (Cascadas de seal mitognica) GTP-asas (Cascadas de seal mitognica) Receptor nuclear para el cido retinoico Tirosinquinasa de molculas transductoras de seal Tirosinquinasa de receptores de membrana Receptor de PDGF

 Los protooncogenes liberan protenas en diferentes momentos del crecimiento celular y son imprescindibles para su regulacin, su trmino es errneamente aplicado a que estos genes existen con el nico fin de expresar

un fenotipo tumoral, cuando su funcin es esencial para

la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignizacin de la clula.

 La actividad de ciertos protooncogenes da como resultado productos proteicos que actan como factores de transcripcin, estas son protenas de bajo peso molecular. Al unirse el receptor provocan la transformacin de una seal intracelular. Cualquier protena estructural o enzima que pueda estimular a un factor de crecimiento podra tener efecto oncognico.

 Existen protooncogenes que codifican para subunidades de receptores de membrana de seales estimuladas de crecimiento. Este es el caso de una de las subunidades del receptor para factor de crecimiento epidermoide (EGFRc) que es el productor de protooncogen c-erbB. Puede ocurrir que una alteracin en el ADN desencadene la sntesis de una protena anormal cuya formacin se vuelva constitutivamente activa y no responda a ningn tipo de seal.

 La transduccin de seales en el interior de la clula en respuesta a factores o inhibidores del crecimiento, es una cascada de moduladores covalentes por interacciones protena-protena. Esta cascada covalente incluye pasos de: fosforilaciones, desfosforiladores , e hidrlisis de GTP. Muchas enzimas intervienen en estas reacciones: c-raf, c-rac, c-ras, cuyos productos intervienen como GTP asas que modifican la dinmica del citoesqueleto y transcripcin de varios genes.

 Algunos productos de protooncogenes cuya actividad

fisiolgica es la regulacin del proceso del ciclo celular.

Ejemplo: la ciclina D (producto del protooncogen bcl-1).

 Algunos productos de protooncogenes tienen como funcin la regulacin de los procesos de senescencia (envejecimiento) y muerte celular. Ejemplo. Las protenas BCL, que regulan la apoptosis que incluye a las protenas BAD, BAX, que indicen la apoptosis y otras que las bloquean como: BCL2, BCL, X1. En condiciones normales existen cantidades determinadas de uno u otro grupo pero sin alguno de ellos se descontrola se favorece el crecimiento celular y contribuye a la oncognesis.

 En la gran mayora de los cnceres la transformacin maligna es resultado de la combinacin de la activacin de oncogenes y la anormal inactivacin de GST.

Los GST son tambin genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiolgica que influencia el progreso del ciclo celular y la induccin de apoptosis.

Los GST son activadores de procesos apoptticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular.

 Los mecanismos por los cuales la expresin gentica de los GST puede alterarse son similares a los de activacin de oncognesis.

La alteracin de los GST se manifiesta con carcter recesivo, es decir, se necesita la alteracin de amos alelos del gen en cuestin para provocar una alteracin fenotpica que comprometa la fisiologa de la clula.

La alteracin puede ser heredada en lnea germinal. En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos esta daado desde la lnea germinal y el restante puede sufrir una mutacin.

 Encimas de la maquinaria de reparacin del ADN.

Molculas de transduccin de seales de proliferacin o muerte. Factores de transcripcin. Protenas en el control del progreso el ciclo celular. Protenas que participan en la regulacin de la apoptosis.

Se conocen una docena de GST cuyas funciones biolgicas normalmente incluyen.

 Se demostr que en general todas las formas alteradas de GST tienen relacin con tumores altamente invasivos y resistentes al tratamiento.

GEN SUPRESOR DE TUMOR. RB1, p53, WT1, BRCA1 y BRCA2 RET NF1

FUNCIN BIOLGICA. Factores de transcripcin. Receptor de Tirosinquinasa. GTPasa

NF2
ECC o DCC PAC VHL

Control de dinmica del citoesqueleto.

Adherencia celular. ? ?

 En 1990 se demostr que la protena p53 se hallaba ausente en una rara enfermedad gentica caracterizada por la presencia de mltiples tumores llamada Sndrome de Li Fraumeni. Posteriormente se demostr que en diversos tumores humanos poda hallarse la expresin alterada de este gen. p53 es activado por seales proapoptticas. Se le denomino El guardin del Genoma dado que su funcin consiste en responder a situaciones en que las condiciones no son adecuadas para el progreso del ciclo en el punto de control G1/S.

o Brazo corto del cromosoma 17. o Fosfoprotena de 53Kda. o Regula la transcripcin uniendo se al ADN. o frente a agentes que daan el ADN. o Se inactiva por unin a protenas virales (SV40) .

o Su aumenta la incidencia de tumores.

o Sus alteraciones mas comunes son las mutaciones puntuales.

 Llamada as por estar caractersticamente ausente en este tipo de tumor, esta protena se halla fisiolgicamente activa en varios tipos celulares como: retina, osteoblastos, fibroblastos y piel.
Su actividad biolgica esta relacionada al progreso del ciclo G1/S por interaccin con la familia E2F de factores de transcripcin.

o Cromosoma 13q14. o Fosfoprotena nuclear 110Kda. o Complejos inactivos con protenas virales.

o Complejos con E2F control en G1/S.

o Formas familiares de cncer.

 ECC es una sigla que quiere decir Eliminando en Cncer Colorrectal.

El producto de este GST es compatible estructuralmente con molculas de adherencia celular. La inactivacin de ECC puede disminuir la adherencia celular desarrollando el potencial de metstasis.

 BRCA1 codifica para una protena que contiene un dominio dado de Zinc. Su funcin normal no ha sido determinada, pero este dominio le permite interaccionar con el ADN como un factor de transcripcin. Mutaciones en estos genes se asocian con el 30% de los canceres de mama diagnosticados antes de los 30 aos. Han sido identificadas una gran cantidad de mutaciones de este gen en lnea germinal, lo que indica predisposiciones hereditarias a estos tipos de cncer.

Caractersticas.
Alteracin del ciclo celular. Expresin.

Oncogenes.
Por activacin.

Genes Supresores.
Por inactivacin.

Dominantes (mutacin de un alelo).

Recesiva (mutacin de ambos alelos o mutacin de una con perdida o reduccin de la homocigocidad del segundo) Presente en clulas germinales (hereditaria) o en clulas somticas. Fuerte.

Origen de la mutacin.

Se origina en tejidos somticos, no es hereditaria. Moderada.

Especificidad tisular.

 Estos genes codifican para protenas que intervienen en procesos que afectan indirectamente la progresin del ciclo celular. Este grupo incluye: enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN, protenas reguladoras de la activacin o represin de protooncogenes y GST.

Se han aislado un gran nmero de genes cuyas mutaciones aumentan la susceptibilidad al cncer, aunque susceptibilidad y asociacin no significan casualidad.

Integrantes- equipo # 4.