Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

Antiinflamatorios Esteroideos o glucocorticoides Analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina

Analgsicos Opioides No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

Inflamacin
Es la respuesta a un dao. Dolor, calor, rubor, tumor. Aparecen por modificaciones locales de los vasos sanguneos, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de los leucocitos y clulas a nivel local. La respuesta inflamatoria es controlada por mediadores de la inflamacin: histamina, bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas (IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos del cido araquidnico (eicosanoides)

Dolor
Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente del dolor (A delta mielinizada y fibras C no mielinizada). Distribuidas en piel, hueso, rganos internos, vasos sanguneos, corazn y meninges, ausentes de sustancia cerebral. Puede ser estimulada por calor (trmicos), cido (qumicos), presin (mecnicos). Estimulada por mediadores liberados desde las clulas: ATP, serotonina, H, bradiquinina, leucotrienos, PG. PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulacin del nociceptor aumentando su excitabilidad y propaga el potencial de accin a axones vecinos (hiperalgesia)

COX-1, COX-2 en cordn espinal incrementan la excitabilidad de la mdula espinal.

Fiebre
Temperatura corporal regulada por el hipotlamo. El set point se eleva en inflamacin, infeccin, malignidad. Las Interleucinas, interfern actan como pirgenos. La respuesta es mediada por PGE2

Biosntesis de los productos del cido Araquidnico

Ciclooxigenasas
Acido Araquidnico
Glucocorticoides
(Bloquean la expresin () de ARNm)

COX-1 (Constitutiva)

COX-2 (Inducible)

()
IECOX2

()
Estmago Intestino Rin Plaquetas

AINEs
Foco de Inflamacin:
Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales

Funciones de las COX

COX 1
La COX1 es constitutiva, formadora de PG:

PKS madura: TxA2. Endotelio vascular: PGI2

COX-1
Constitutiva en la mayora de clulas
Genera prostanoides de housekeeping, gstrico, epitelial, renal 1. Epitelio gstrico: preservando la integridad de la mucosa gstrica, mucus, cido, pepsina 2, Niveles altos en plaquetas y endotelio vascular. La relacin PGI2 endotelial/TXA2plaquetario mantiene la fisiologa sangunea Plaquetas: PGI2 inhibe agregacin plaquetariavasodilatador. TXA2 proagregante-constrictor, promoviendo su agregacin evitando el sangrado excesivo. 3, A nivel renal : balance entre TXA/ PGE2, PGI2.

COX-2
El estmulo inflamatorio y cncer son los principales estmulos.
Fisiolgicas : a. Endotelial es la mayor fuente de PGI2. b. Renal : mantenimiento de la funcin. PGE2,PGI2,vasodilatadoras mantienen flujo renal, facilitan diuresis, excrecin de sodio y potasio. Reducen la accin de la antidiurtica. se opone a las fuerzas vasoconstrictoras. La produccin de PG y TXA2 aumenta en situaciones que reducen el flujo sanguneo (estmulo de N simptico ej isquemia renal, ICC, obstruccin ureteral)

Prostaglandinas y su actividad fisiolgica

Prostaglandina PGE2
Actividad/Propiedades Producida en varios rganos, (rin, tracto intestinal) Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Aumenta flujo sanguneo renal, Diuresis e inhibe reabsorcin de sodio.

Activacin plaquetaria agregacin plaquetaria intravascular contracc del msculo liso en arterias y bronquios flujo sanguneo renal

Thromboxano A2

Prostaciclina (PGI2)

agregacin plaquetaria Vasodilatacin, mantienen flujo renal y la excrecin de sodio. Antagoniza la accin de la antidiurtica.

Funciones Fisiopatolgicas
S. cardiovascular: La mayora ejerce efectos vasodilatadores. Modula tono local de arteriolas, relacin PGI2/TXA2 mantiene la fisiologa sangunea. Vascular: TXA2 plaquetario es vasoconstrictor. PGI2 endotelial es vasodilatador. El PGD2 flushing niacina. Plaquetas: COX-1. Su producto TXA es proagregante plaquetario.

Inflamacin: Predominio de PGE2 y PGI2, contribuyen a la inflamacin, vasodilatacin, permeabilidad. Disminuyen la respuesta inmunitaria

Continuacin
Va area: TXA , PGD2, PGF2 y leucotrienos bronconstriccin con aumento secrecin bronquial excepto PGE-2PGI-2 (relajacin). (10% de los que ingieren AINES) tero: Segn el estado hormonal. tero no grvido PGF contrae musculatura-dismenorrea. PGE2 lo relaja en la ovulacin; tero grvido todas excepto PGI2 causan contraccin. Gstrico e intestinal : La COX-1 es la mayor productora de PG citoprotectoras en TGI. Aumenta el moco, disminuye la secrecin de cido.

Continuacin
PG regulan la presin sangunea atravez de regular la excrecin de sodio y agua. Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio ( estmulo de resorcin y aumento en formacin). AINES podran intervenir en la cicatrizacin sea. Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y aumentan excitabilidad medular. Resulta en ampliacin de la percepcin de dolor y de percibir doloroso un estimulo innocuo.

Ojo: disminucin de la presin ocular, acta en msculo ciliar favorece

drenaje de humor acuoso.

Plaquetas: nica isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es el

producto de mayor cantidad, aumenta la agregacin

Continuacin
Rin: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la funcin renal
principalmente cuando los riones estn con una funcin deteriorada y el volumen sanguneo disminuido. Los principales productos son PGE2, PGI2 seguido por TXA2, PGF2. PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo sanguneo, aumenta filtracin glomerular; diuresis, excrecin de sodio y potasio, reducen la accin de la antidiurtica (incrementando el aclaramiento de agua). La inhibicin de produccin de PG puede dar HTA. Diurticos de asa (furosemida) promueven la sntesis de PG dilatadoras. TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Slo aumenta su produccin en procesos inflamatorios como glomerulonefritis, rechazo de trasplante renal etc, causando una declinacin de la funcin renal

Continuacin
Fiebre: PGE2. Los pirgenos endgenos promueven sntesis y liberacin de PGE2.

La PGE2 inhibe liberacin de noreprinefrina de los nervios simpticos postganglinicos. Con AINES se aumenta liberacin de NE y disminuye la liberacin de PGI2 vasodilatadora.

Neurotransmisin: PGE2,PGI2,PGF2 contribuyen a la sensibilizacin central y al incremento de la excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal del mdula espinal.

AINES

AINES
Definicin:
Son sustancias qumicas con efecto antinflamatorio, analgsico y antipirtico por lo que reducen los sntomas de la inflamacin, alivian el dolor y la fiebre.
Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa A pesar de la diversidad estructural. Trmino no esteroideos, se refiere a que sus efectos clnicos son similares a los corticosteroides sin sus consecuencias secundarias

AINES:
Definicin:
No pertenecen a la clase de analgsicos narcticos
Bloquean la sntesis de prostaglandinas. Es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente que comparten algunas propiedades, efectos teraputicos y colaterales .

Mecanismo de accin
Inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Inhibiendo la sntesis de prostaglandinas.

La inhibicin de la ciclooxigenasa puede ser: a) Irreversible: aspirina

b) Competitiva: Ibuprofeno
c) Reversible no competitiva: paracetamol

Clasificacin de los AINES

Salicilatos
Acido acetilsaliclico
Aspirina

Diflunisal dolobid, apo

diflunisal

Salicilato de sodio Sulfazalazina Azulfidine

, Salazopyrin y Salazodin

Paraaminofenoles Acetaminofntylenol Paracetamol tylenol Derivados del acido actico Indometacina indocid Sulindaco clinoril Ketorolaco toradol Tolmetin tolectin Etodolaco lodine Diclofenaco cataflan
voltaren

Fenamatos-derivados del acido antranilico Ac. Mefenamico

contraflam

Meclofenamato
meclofen

Ac flufenamico

Derivados pirazolicos Metamizol lisalgil Fenilbutazona butazolidina profilfenazona

Clasificacin de los AINES

Derivados del acido Propinico Ibuprofeno motrin Naproxeno aleve
advil

Fenoprofeno nalgesic Ketoprofeno actron

nalfon orudis

Flurbiprofeno Aine Piroxicam feldene

Oxaprozim Daypro

Derivados del acido Enolico-Oxicames Meloxicam mobic Cox 2 selectivos

Celecoxib celebra Etoricoxib Arcoxia Parecoxib (prodroga) Lumiracoxib prexige

Nabumetona relafen

Tenoxicam tilcotil

Etodolac Lodine Nimesulida

Valdecoxib baldar

Rofecoxib Vioxx

Salicilatos
Analgsico, antitrmico, antiinflamatorio, uricosrica, antiagregante plaquetario(AAS) Cmax: 30-60 min Se fija a protenas.

Paraminofenoles Antitrmico, analgsico. Cmax 30-90 min No se fija a protenas Metabolismo heptico. Metabolito toxico: N acetilbenzoquinoneimida

Metabolismo heptico
Reacciones adversas: Gastrointestinal, hipersensibilidad, gestacin prolongada, cierre prematuro del conducto arterioso, S. Reye (AAS, hepatopata, encefalopata, disfuncin mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis metablica. Interaccin farmacocinticas: desplaza de las protenas a hipoglicemiantes orales, anticoagulantes, metrotexate.

Reacciones adversas: raro. Aumento enzimas hepticas, desorientacin, mareos, excitacin.

Derivados Pirazlicos Analgsico, antitrmico, relajante de musculatura lisa: metamizol. Fenilbutazona : analgsico, antitrmico, uricosrica, Antiinflamatorio. Cmax 30-60 min. Reacciones adversas: agranulocitosis, anemia aplsica potencia anticoagulantes orales. IV: hipotensin, convulsiones coma, necrosis heptica.

Derivados del Acido actico Antiinflamatorio, analgsico, antitrmico, antiagregantes plaquetario. Uricosrico: sulindaco,diclofenaco. Indometaciona: para cierre del conducto arterioso del Recin nacido. Cmax 120 min Sulindaco pro frmaco. Semivida 8 hrs, sulfuro 16 h Metabolismo heptico

Oxicam Analgsico, antitrmico, Antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. Vida media larga. Unin a protenas. Metabolismo heptico

Fenamatos- derivados del acido antranilico

Analgsicos, antinflamatorios, antitrmico

Menor antiagregante plaquetario que otros aines Reacciones adversas : GI frecuentes.

Tenoxicam (vida media eliminacin 60 hrs)

Meloxicam mayor inhibicin de la COX2

Derivados cido Propinico

Inhibidores Selectivos de la COX-2

Analgsicos, antitrmicos, antinflamatorios, antiagregante plaquetaria.

Sus diferencias son farmacocinticas. Eficacia moderada, para enf. Crnicas: artrosis, artritis. Unin intensa 99% a albmina. Buena difusin a las articulaciones (70% de la concentracin plasmtica Vida media 2-3 h, naproxeno 13 h. Reacciones adversas: GI ligeramente menos, sedacin, somnolencia, erupciones drmicas, alteraciones hematopoyticas y hepticas.

Analgsicos, antitrmicos, antinflamatorios. No antiplaquetaria ni uricosrica.

Metabolismo heptico. Menos agresivos a nivel de mucosa GI, 50% menos complicaciones GI Inhiben la produccin de PGI2 dependiente de COX-2 pero no la produccin de TXA2 dependiente de COX1

Reacciones adversas: edemas, incrementar la PA.

Vida media de eliminacin

Vida media corta (6 horas)
Aspirina Diclofenaco
Etodolaco Flufenamico Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno Tolmetina Vida media larga(10 hrs)

Acetaminofn

Diflunisal Naproxeno
Nabumetona Fenilbutazona Sulindaco Tenoxicam Piroxicam Oxaprozin

Celecoxib

Inhibicin irreversible de COX-1 por aspirina

Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblemente Plaquetas no tienen ncleo, no pueden sintetizar protenas LA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la plaqueta No se produce TXA-2

Inhibicin de la COX
La accin de la inhibicin irreversible, de la COX por aspirina se relaciona con el tiempo para regenerarse los diferentes tejidos , sntesis proteica; ms evidente en las plaquetas. Pks COX1. La inhibicin competitiva de la COX , se relacionan con el tiempo que dura la concentracin de la droga en ese tejido. Los usuarios crnicos de AINES limitan su uso por trastornos GI

Inhibicin selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gstrica

COX 1: La mayora de efectos secundarios de los AINES es por inhibicin de COX 1 COX 2: Las acciones antiinflamatorias y analgsicas en gran medida es por su inhibicin

Farmacocintica
ABSORCN: Son cidos absorbidos completamente va oral. Concentracin alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2 selectivos en 1 hr Los alimentos pueden disminuir su absorcin.

Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen eliminacin de primer paso o pre sistmica.

Distribucin
DISTRIBUCIN: Se ligan a protenas plasmticas 95-99% a la albmina. Tienen alto potencial de desplazar otras molculas de las protenas, menor unin el paracetamol . Ms riesgo a intoxicacin con protenas bajas. Se distribuyen en todo el organismo, penetrando rpidamente: articulaciones, liquido sinovial. Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamacin.

ELIMINACIN: biotransformacin heptica y eliminacin renal Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona, Meclofenamico) . Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento activo si no se eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno, Ketoprofeno, ac Propinico) Acetaminofn a dosis teraputicas es oxidado en hgado; solo poca porcin 5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI ( N-acetil-pbenzoquinoneimina) que normalmnete es neutralizado por el glutatin. En dosis txicas 10 gr la va metablica principal esta saturada y se forma el metabolito hepatotoxico Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocintica

Eliminacin
Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco, acetaminofen: 1-4hr; piroxicam 50 hr.

Mayora de AINES o sus metabolitos son glucuronidados. Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib

Efectos clnicos ms importantes de los AINES

A. Analgsica: a. efecto perifrico. b. Componente central. B. Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatacin, permeabilidad y edema. No inhiben otros mediadores. C. Antipirtica: leucocitos liberan pirgenos inflamatorios (interleucina 1), PGE2 actan en centro termoregulador del hipotlamo. D. Pronunciada accin antiagregante plaquetaria por inhibicin del tromboxano, la aspirina. E. Uricosrica: inhibe el transporte del acido rico desde la luz del tbulo renal. Por competencia en transporte de cidos orgnicos, salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

Usos teraputicos
1. Antiinflamatorio (excepto acetaminofn), analgsicos, antipirticos. Alivio sintomtico. En Gota, espondilitis anquilosante, artropatas. Cardioproteccin: de 100 mg de AAS/da; reduce la frecuencia de eventos vasculares serios en poblacin de riesgo. debido a la acetilacin de la COX de la PKS Cierre del ductus arterioso. Dismenorrea primaria. Mastocitos sistmica (PgD2) ( aumento de mastocitos en mdula, piel, TGI , huesos, severa hipotensin y vasodilatacin)

2.

3. 4. 5.

6.

S. de Batter (hipocalemia, alcalosis metablica, aumento de PGE renal, fatiga muscular, diarrea).

Usos teraputicos
9. Prevencin del cncer de colon. Suprimen la formacin de plipos (sulindaco) COX2 ?? 10. Mejora la tolerabilidad de la Niacina prostaglandinas D2 de piel). (Flushing mediado por

11. Accin uricosrica: Inhibe el transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, Fenilbutazona, sulfinpirazona.

Efectos adversos de los AINES Sistema

Plaquetas

manifestacin
Inhibe la activacin de las plaquetas Incrementa el riesgo de hemorragias Rinitis vasomotora Angioedema Asma Urticaria Enrojecimiento Hipotensin shock

Hipersensibilidad

Hematolgicas
tero

Anemia aplsica, mecanismos inmunitarios.

Prolongacin del embarazo Prolongacin de la labor de parto Hemorragia post parto Cierre del prematuro del ductus arterioso (intratero)

vascular

Sistema
Gastrointestinal (disminuidos con COX2 selectivos) Cardiovascular

Efectos adversos de los AINES manifestacin

Dolor abdominal, nusea, anorexia, erosin gstrica/ lcera, anemia, hemorragia GI, perforacin, diarrea. COX 2 selectivos inhiben PGI2 (vasodilatadora) sin inhibir el tromboxano (proagregante y vasoconstrictor), aumenta el riesgo de trombosis*, AVC*, IM* excepto dosis bajas de aspirina. Retencin de agua y sodio, edema. Empeoramiento de funcin renal en pacientes cirrticos, cardipatas, renales. Disminuye efectividad de diurticos y de antihipertensivos Hiperkalemia (disminucin de secrecin de K y aldosterona)

Renal*

Nefropata analgsica ( mezcla de analgsicos, uso crnico, altas dosis). Es una nefropata intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC

SNC
* En pacientes normales sin efecto

Cefalea, vrtigo mareos, confusin, depresin, disminucin del umbral convulsivo, hiperventilacin (salicilatos) ICC ,hipovolemia, cirrosis heptica, enfermedad renal crnica y estados de activacin simptico-adrenal o del Sistema angiotensina.

Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

Efecto adverso Ulceras de estmago Inhibicin de funcin plaquetaria Inhibicin de trabajo de parto Inhibidores no selectivos si* si* si Inhibidores selectivos de COX-2 Menor riesgo no si

Alteracin de funcin renal

Reacciones de hipersensibilidad

si
si *Menos intenso con
derivados no acetilados o derivados del p-aminofenol.

si
si

Indicaciones
Libre prescripcin Dolor de intensidad leve a moderada. Enfermedades o afecciones msculo esquelticas y articulares (espondilitis anquilosante, artritis, gota) Sin efectos adversos de los narcticos.

Contraindicaciones
lceras Hemorragias gastrointestinales Hipersensibilidad a los AINES No se recomiendan en enfermedad heptica o renal. Si son prescritos en Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e HTA, requieren vigilancia estricta.

Seleccin de AINES en Cuadros Especiales

S. Reye: En nios por uso de aspirina en infecciones virales Es enfermedad grave Mortalidad del 25%. Encefalopata no inflamatoria, infiltracin grasa del vsceras principalmente hgado, disfuncin heptica. 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurolgicas o psiquitricas.

Aspirina y otros salicilatos estn contraindicados en menores de 20 aos.

Seleccin de AINES en Cuadros Especiales

Embarazadas : No utilizarlos (en animales teratgenos). Prolongacin del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del ductus arterioso.
Interacciones medicamentosas : por unin a protenas, warfarina (adems AINES inhiben funcin plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas, metotrexate). Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de lcera y sangrado GI

Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores de la COX-2

Reducir el riesgo de lceras gastrointestinales causadas por los aines tradicionales. Reducir el riesgo de sangrados digestivos causados por los otros aines.

Inhibidores de la COX 2
Intencin: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1.

Poseen efectos analgsicos, antiinflamatorios y antitrmicos comparables con los COX 1. No efecto uricosrico, antiagregante plaquetario. Menos agresivos pero no inocuos. Incidencia de complicaciones GI 50% menor. Slo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para reacciones GI serias.

Preocupa que inhibe la produccin de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)

Riesgo de trombosis con Inhibidores selectivos de COX2

Acido araquidnico Cox-1 en Plaquetas Bloqueado por AINEs No selectivos Acido araquidnico Cox-2 en Clulas Endoteliales Bloqueado por AINEs No selectivos e inhibidores Selectivos Cox -2

Tromboxano A2 (promueve agregacin plaquetaria y vasoconstriccin)

Prostaciclina (PGI2) (inhibe la agregacin plaquetaria y vasodilatacin)