Universidade do Estado do Rio Grande do Norte Faculdade de Cincias da Sade Curso de Medicina Disciplina: Gentica Humana Professor: Hlio

Filho

Hemofilia A e Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

Grupo dos Lesados: Joo Paulo Tiago Diniz Willson Soares
Mossor/ 2013

Hemofilia A

Hemofilia

O que Hemofilia?
Do grego Hama + philia = Afeco do sangue;

Doena hemorrgica decorrente de mutaes no gene do cromossomo X.

Hemofilia

Processo Histrico
Primeiro relato datado do sculo II d.C. no decreto do Talmude (livro de condutas do povo judeu) 1803 Jonh C. Otto Gentica da Hemofilia A. Doena do Sangue azul

Hemofilia

Tipos
1. Tipo A Mutao no gene F8 Xq28 Deficincia do fator VIII (90%); 2. Tipo B Mutao no gene F9 Xq27.1 Deficincia do fator IX (10%);

Hemofilia

Epidemiologia
Homens; 1 : 5.000 A; 1 : 30.000 B; Obs: Mais de 10 mil hemoflicos no Brasil; 85 % tipo A e 15 % tipo B.

30% so espordicos mutao gentica; 70% - hereditrios;

Hemofilia A

Coagulao

Hemofilia A

Coagulao

Hemofilia A

Coagulao

Hemofilia A

Coagulao

Hemofilia A

Hemorragias

Hemofilia A

Gravidade
Atividade do Fator VIII 100%

Hemorragia cirurgias e incomum;

secundria a hemartrose

traumas e espontnea

6-49%

Hemorragia secundria a pequenos traumas e hemartrose espontnea pouco frequentes;

1-5%

Sangramentos espontneos desde infncia e hemartroses espontneas frequentes;

1 %

Hemofilia A

Como ela transmitida?

Transmisso gentica recessiva ligada ao X; Alterao no gene do Fator VIII Xq28 Mulheres portadoras; Homens afetados;

Hemofilia A

Cruzamentos
XY XX

Famlia no afetada

XX

XY

XX

XY

Hemofilia A

Hemofilia: herana
XY XXH

me portadora

XX

XHY

XXH

XY

Hemofilia A

Hemofilia: herana
XHY XX

Pai hemoflico

XXH

XY

XXH

XY

Hemofilia A

Hemofilia: herana
XY XXH XX

Mutao de novo

XX

XY

XX

XHY

Hemofilia A

Heterogeneidade das Mutaes

Cerca de 2.107 mutaes so descritas (HAMSTeRS);*
Substituies, delees e inseres; inverso:

ntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) ntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

Hemofilia A

Gene do FVIII
Gene do FVIII
1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon 5 3

RNAm 9 Kb

NH2

A1

A2

A3

C1

C2

COOH

localizao: brao longo do cromossomo X (Xq28) 186kb com 26 xons e 25 ntrons, (RNAm 9 kb) protena: 2351 amino cidos (domnios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

Hemofilia A

Gene do FVIII

A1, A2, A3, B, C1 e C2 representam os domnios de homologia.

Os resduos de arginina so os stios de ativao e clivagem pela trombina.

Mecanismo de Inverso

Hemofilia A

Mecanismo de Inverso

Hemofilia A

Hemofilia A

Manifestaes Clnicas

Hemofilia A

Diagnstico
Clnico: - HF e episdios hemorrgicos; - TTPA normal de 25-35s

Molecular: - Inverso do ntron 22 PCR e eletroforese;

Hemofilia A

Importncia do Diagnstico
Aconselhamento gentico; Aborto;
- Amniocentese e coleta das vilosidades corinicas (10 a 16 semanas) 0,5%;

Relevncia; Riscos de desenvolver inibidores; um direito de cada usurio.

Hemofilia A

Hemofilia A

Tratamento
Profiltico - preveno de hemorragias incontrolveis; - Injees: 2 a 3 vezes por semana ou uma antes de certas prticas fsicas; - Profilaxia secundria: dos prejuzos s articulaes qualidade de vida.

Hemofilia A

Tratamento
Atual - Concentrados de derivados do plasma humano; Produtos fabricados pela Engenharia Gentica (recombinantes) ; Vida normal praticamente;

Hemofilia A

Complicaes do Tratamento
Presena de Inibidores;

Hemofilia A

Nesse caso, o que fazer?

Complexo protrombnico ativado; Programa de Imuno-tolerncia; Obs.: desvantagens Fator VII recombinante, alm do fator VIII Porcino por ser similar ao VIII humano.

Hemofilia A

Nos ltimos 20 anos...

Avanos; - Pr-implantao (seleo de embries saudveis); - Terapia gnica: Transmisso, local e estrutura do gene, bem como a estrutura e funo do fator produzido por ele;

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD)

Distrofia Muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Duchenne(DMD)

Descrio do primeiro caso de DMD: 1861. Vrios Tipos;
Guillaume Duchenne (1806 1875)

Distrofia Muscular de Duchenne

Distrofina

Gene DMD
Gene localizado na regio Xp21.2 do cromossomo X; Maior gene humano; 79 exons e 2,4 milhes de bases; 0,1% do genoma total; 1,5% de todo o cromossomo X; 99% - ntrons Pelo menos 8 promotores

Mutao
Mutaes
Deleo (65%) Duplicao (5-10%) Insero Substituio

Hotspots
Prximos ao centro exon 43 ao 52 Prximos a regio 5 exon 3 ao 19

Distrofia Muscular de Duchenne

Mutao Gentica
Distrbio gentico autossmico recessivo ligado ao cromossomo X; Lcus Xp21.2; 65% delees no gene; 5% duplicao de um ou mais exns; Restante proveniente de pequenas alteraes nucleotdicas;

Frequncia de mutao: 7,6 x 10-5 por gerao;

Distrofia Muscular de Duchenne

Incidncia
Maior incidncia em meninos
1:3300 nascidos vivos Raro em meninas Portadoras sintomticas ou assintomticas Sndrome de Turner Inativao do cromossomo X (hiptese de Lyon) Gene XIST

Distrofia Muscular de Duchenne

http://noticias.r7.com/saude/gene-pode-corrigir-anomalia-da-sindrome-de-down-17072013

Distrofia Muscular de Duchenne

Quadro clnico
Criana assintomtica* ao nascer Deambulao na idade normal Primeiros sinais clnicos entre 3 5 anos Sinal de Gowers

Distrofia Muscular de Duchenne

Quadro Clnico
Aumento dos MM. Gastrocnmio e Sleo em 80% dos casos Aumento da base Acentuao de lordose Lombar

Distrofia Muscular de Duchenne

Quadro Clnico
Fraqueza dos glteos gera o sinal de Tredenlenburg; P equino; Perca da marcha entre 8 a 12 anos de idade; Escoliose;

Distrofia Muscular de Duchenne

Quadro Clnico
Comprometimento respiratrio
Decorrente da escoliose e achatamento ntero-posterior da caixa torcica Enfraquecimento dos msculos respiratrios Respirao paradoxal Presso positiva intermitente nasal

Cardiomiopatias Desnutrio ou obesidade Dficit cognitivo

Distrofia Muscular de Duchenne

Diagnstico
Clnico
Exame de sangue e bipsia muscular
Dosagem creatinofosfoquinase (CPK)

Procura de distrofina na bipsia

Distrofia Muscular de Duchenne

Preveno
Aconselhamento gentico; Dosagem de CPK; Anlise de DNA; Bipsia embrionria;

Distrofia Muscular de Duchenne

Tratamento
Fisioteraputico
Cinesioterapia motora e respiratria

Medicamentoso
Corticides :
-Prednisona

Distrofia Muscular de Duchenne

Esperana
Oxandrolone; DNA Plasmide; Transplante de mioblastos; Utrofina;

Disponvel em: <http://translate.google.com.br/translate?hl=ptBR&sl=en&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2840789/&prev=/search%3Fq%3DHEMOF ILIA%2BTIPO%2BA%2BGENETICA%2BPUBMED%26client%3Dfirefoxa%26hs%3DZhy%26sa%3DX%26rls%3Dorg.mozilla:pt-BR:official%26biw%3D1138%26bih%3D518>. Acesso em: Agosto de 2013.

Bibliografias.

RODRIGUES, Ndia Carolina Amorim. Hemofilia: origem, transmisso e terapia gentica. Documentao e Informao 2004/05. Biologia Celular e Molecular, Dep. de Qumica. Faculdade de Cincias e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa. 14 de Janeiro de 2005. Disponvel em: <http://biogilde.files.wordpress.com/2010/11/hemofilia.pdf>. Acesso em: Agosto de 2013. CARVALHO, rika da Silva. Hemofilia A: Reviso bibliogrfica. Trabalho de concluso de curso apresentado Fundao Bahiana para o Desenvolvimento das Cincias campus Cabula como parte dos requisitos para obteno do ttulo de bacharel em Biomedicina. Salvador BA, 2007. Disponvel em: <http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDIQFjAA&url=http %3A%2F%2Fwww.hemofiliabrasil.org.br%2Fdownload.php%3Fid%3D16&ei=5oYUrOoMYvE9gTByoG4Cw&usg=AFQjCNHBnlLDHRmw7B7XcPf_vgyvv6m3sA&bvm=bv.51156542,d.eWU >. Acesso em: Agosto de 2013. HRNANDEZ, Juan Cristbal; et al. Distrofias musculares de Duchenne y de Becker: aspectos genticos. Medwave 2004 Dic;4(11):e3367 doi: 10.5867/medwave.2004.11.3367. Disponivel em: <http://www.mednet.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Cursos/3367>. Acesso em: Agosto de 2013. CAMMARATA-SCALISI, FRANCISCO; CAMACHO, NOLIS; ALVARADO, JORGE y LACRUZ-RENGEL, MARA ANGELINA. Distrofia muscular de Duchenne, presentacin clnica. Rev. chil. pediatr. [online]. 2008, vol.79, n.5, pp. 495-501. ISSN 0370-4106.

Houve no X a mutao, Gerando uma patologia, De me pra filho foi a gerao, Causou a Distrofia e a Hemofilia, no msculo e na coagulao, Mas com a Gentica tem terapia!

OBRIGADO