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Insulina e frmacos orais no tratamento de Diabetes Melito

Prof Ms. Roberta Campos Lino

Glicose
Carboidrato; Importante fonte de energia para o organismo; Insulina e glucagon; Hiperglicemia ou hipoglicemia;

Glicose
Clulas do SNC, Cls. do pncreas, cls. Endoteliais capilares, cls. epiteliais gastrintestinais e as cls. da medula renal; livremente permeavis a glicose;

Glicose
Pncreas ilhotas de Langerhans; Cls secretoras:
Clulas alfa (glucagon); Clula beta (insulina); Clula delta (somatostatina); Clula PP (polipeptdeo pancretico);

Glicose
Regula a secreo de insulina pelas Cls. -pancreticas; Tambm inibe a secreo de glucagon;
Jejum ou hipoglicemia aumenta a produo de glucagon; Estimula gliconeognese no fgado e em outros tecidos;

Insulina
Mering e Minkowski;
pancreatectomia em ces: diabetes melito
Banting e Best: extratos de pncreas para reverter os sintomas no pacientes portadores de diabetes; Insulina isolada, cristalizada e sintetizada;

Insulina
1982: produzida a insulina humana derivada de DNArecombinante; Anlogos da insulina; Protena (51 aa);

Insulina
Biossntese;
Cls. do pncreas: Pr-pro-insulina Endopeptidases Pro-insulina (acondicionada em grnulos); Proteases especficas (aparelho de Golgi) Insulina e peptdeo C; Insulina armazenada

Insulina
Liberao (secreo);
Glicose (GLUT-4) penetra nas cls. -pncreticas; Fosforilada Glicose-6-fosfato; Influxo de ons clcio; Fuso dos grnulos secretores q contm insulina com membrana celular (exocitose);

Insulina
Em jejum: nveis basais de liberao Secreo de insulina aumentada por estimulao colinrgica (vagal) e diminuda por estimulao simptica (adrenrgica);

Aes bioqumicas
Diminuir a glicogenlise heptica ao inibir a glicognio fosforilase; Promover o armazenamento de glicose heptica no glicognio atravs da estimulao da glicognio sintetase; Inibir a gliconeognese heptica (isto , a converso de substratos no carboidratos, como os aminocidos, em glicose);

Aes
Ligao reversvel ao receptor na membrana celular; Receptor de tirosina cinase heterotetramrico (duas subunidades e duas subunidades ) Ligao com subunidade ; ativa a atividade da tirosina cinase na poro intracelular da subunidade; Fosforilao dos radicais de tirosina; Translocao dos receptores de glicose; transporte de hexose para dentro da clula; Resposta fisiolgica;

Diabetes melito
Grupo heterogneo de distrbios; Anormalidades no metabolismo dos carboidratos, protenas e lipdeos; Deficincia na produo de insulina; Hiperglicemia;

Resistncia insulina
Associada a diversos estados hormonais e metablicos:
Sndrome de Cushing (excesso de corticosteroides); Acromegalia (excesso de hormnio tireoidiano); Diabetes gestacional;

Diabetes gestacional
Pode surgir no segundo trimestre de gravidez; Elevaes do lactognio placentrio humano, contribui para a resistncia a insulina; Regride no ps-parto;

Diabetes
O diabetes melito um distrbio metablico caracterizado por reduo do metabolismo dos carboidratos e aumento do metabolismo das protenas e dos lipdios.

Diabetes
Glicose no utilizada e acumula-se no sangue (hiperglicemia); Glicemia aumenta logo a Glicose filtrada acaba excedendo a capacidade de reabsoro; Glicosria; Catabolismo de protenas e a taxa de excreo de nitrognio aumenta qd a taxa de insulina no sangue cai.

Diabetes
Estimulao de gliconeognese heptica: aa--glicose; Acelerao de catabolismo de lipdios e cidos graxos----- formao de corpos cetnicos (cido acetoactico e acetona); Perdas renais de glicose, subst. Nitrogenadas e corpos cetnicos: diurese osmtica---desidratao.

Complicaes
Microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia); Macrovasculares (doena cardiovascular, aterosclertica); Associadas a dislipidemias (elevao dos triglicerdeos e do colesterol das lipoprotenas de baixa densidade);

Insulina

Frmacos orais
Secretagogos
Sulfonilurias; Meglitinidas;

Sensibilizadores da insulina
Biguanidinas; Tiazolidinodionas;

Inibidores da alfa-glicosidase;

Sulfonilurias
1as derivadas das sulfonamidas antibacterianas. Mecanismo de ao: Estimulao direta da liberao de insulina pelas cls. Beta-pancreticas; Potencializam a liberao de insulina endgena; Doses mais altas diminuem a produo de glicose pelo fgado.

Sulfonilurias de segunda gerao


Exercem efeito extrapancretico aumentam a sensibilidade a insulina; Receptor de insulina:
Canal de potssio sensvel ao trifosfato de adenosina (ATP); Localizado na membrana das clulas beta do pncreas;

Sulfonilurias
Rapidamente absorvidas pelo TGI; Metabolismo no fgado e rim; Metablitos com atividade hipoglicmica intrnseca; Meia-vida alta; Excretados por rim e fezes; Reao adversa: Hipoglicemia

Sulfoniluria
Primeira gerao:
Aceto-hexamida; Clorpropamida; Tolazamida; Tolbutamida;
Demora no tempo de incio, durao de ao prolongada e ocorrncia de uma variedade de efeitos colaterais;

Sulfoniluria
Segunda gerao: Maior especificidade e afinidade pelo receptor de sulfonilurias; Menos efeitos colaterais; Gliburida (glibenclamida); Glipizida; Glimepirida;

Meglitinidas
Mesmo receptor das sulfonilurias; Na presena de glicose aumentam a liberao insulina; Improvvel a produo de hipoglicemia de jejum; Repaglinida; tomada antes de cada refeio; Nateglinida;

Biguanidinas
Metformina; Diminui a produo heptica de glicose e aumenta a sua captao perifrica Sintomas gastrintestinais adversos: nasea, vmitos, anorexia entre outros);

Tiazolidinodionas
Diminuir a resistncia insulina; Aumentar ao ao do hormnio no tecido alvo; Ativam o receptor do peroxissmico nuclear PPAPR (peroxisome proliferactor-actived receptor) modula a expresso dos genes sensveis a insulina; Rosiglitazona (monoterapia ou associada a metformina); Pioglitazona; Troglitazona (retirado do mercado); monitorar as enzimas hepticas dos outros medicamentos;

Inibidores da alfa-glicosidase
Diminuir hiperglicemia pos-prandial, atraves da reduo da taxa de absoro dos carboidrato pelo TGI; Inibem a alfa-glicosidases (maltases, sacarase, glicoamilase e dextranase) presente nas clulas intestinais; Prolonga o tempo de absoro dos carboidratos;

Inibidores da alfa-glicosidase
Arcabose; sofre pouca absoro sistmica; Miglitol; muita absoro sistmica; Reaes adversas: TGI

Figure 26-1 Factors regulating insulin secretion. Blood glucose is the most important factor. Drugs used to stimulate insulin secretion are shown in yellow boxes. Glucagon potentiates insulin release but opposes some of its peripheral actions and increases blood glucose. GIT, gastrointestinal tract.

Downloaded from: StudentConsult (on 28 September 2008 03:20 PM) 2005 Elsevier

Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e mico freqente (poliria), mesmo noite. Relata tambm que est ingerindo grandes quantidades de gua (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas j estejam ocorrendo h algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com preciso o momento exato de seu incio. Nega outros sintomas urinrios, como dor durante a mico, presena de sangue na urina, gotejamento e incontinncia. A histria clnica pregressa notvel pela hiperlipidemia de 10 anos de durao. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no incio da sexta dcada de vida. Ao exame fsico, a Sra. S est moderadamente obesa, porm com aparncia normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presena de glicose na urina, porm as protenas e cetonas esto ausentes. O exame de sangue revela nveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nvel de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente hemoglobina, de 9,2%.

Caso Clinico: O mdico explica Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo II. Nessa doena, o corpo no consegue responder normalmente insulina (resistncia insulina) e incapaz de produzir uma quantidade de insulina suficiente para superar essa resistncia. O mdico discute com a Sra. S a importncia de diminuir a ingesto de calorias e aumentar os exerccios fsicos para melhorar o estado metablico. O mdico tambm prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.

n 1. Quais as aes celulares e moleculares da insulina? n 2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II? 3. O que os nveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstncias nas quais um dos parmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal 4. Alm de aliviar a poliria e a polidipsia, por que importante controlar o diabetes da Sra. S (isto , quais as complicaes agudas e crnicas que podem surgir)? 5. Quais os mecanismos de ao dos vrios agentes farmacolgicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da -glicosidase, sulfonilurias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos mimticos do GLP-1? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?