UNIVERSIDAD PARTICULAR SAN MARTN DE PORRES

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

DEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS BSICAS

Farmacologa

MACRLIDOS , AMINOGLUCSIDOS Y LINCOSAMIDAS TETRACICLINAS y FENICOLES

DR. JUAN SANTILLN MARTIN

OBJETIVOS
Identificar los mecanismos de accin y la farmacocintica de los principales macrolidos, lincosamidas , aminoglucsidos, tetraciclinas y fenicoles Comprender la importancia y los usos de estos antibiticos antimicrobianos. Conocer cuales son las principales reacciones adversas y las interacciones medicamentosas que presentan los integrantes de estos grupos.

Los antimicrobianos de uso sistmico deben reunir las siguientes caractersticas:

Deben ser ms bactericidas que bacteriostticos. Deben mantenerse activosen presencia de plasma y lquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos. Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes gentica o fenotpicamente. No deben ser txicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mnimos para el husped. La concentracin activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado. Deben ser hidrosolubles y liposolubles

MACRLIDOS

MACRLIDOS
Anillo lactnico macrocclico Enlaces glucosdicos

Antibiticos

Dexoxiazucares

Han aumentado con el objetivo de

Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina. Mejorar la absorcin oral. Prolongar la semivida Disminuir los efectos adversos Reducir el nmero y la importancia de la interacciones farmacolgicas

Anillo lactnico

Poco solubles en agua

Bases dbiles Como sales o esteres son ms resistentes a los cidos

MECANISMO DE ACCIN
El ribosoma bacteriano 70S, subunidades 30S y 50S. Sntesis proteica, tres etapas: iniciacin, elongacin de la cadena polipeptdica (reconocimiento, transferencia y translocacin) y terminacin.

Macrlidos se unen en forma reversible al sitio P (dominio V del componente 23S de la subunidad 50S) que contiene a la enzima peptidiltransferasa, inhibiendo la translocacin durante la sntesis proteica bacteriana.
Protena Protena

L22 es el lugar de fijacin para Eritromicina. L27 permite la fijacin de Espiramicina.

Se sugieren que diferencias estructurales de los macrlidos se reflejan en dianas ribosomales especficas.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Aerobios grampositivos, tales como Bacillus spp., Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria spp. y especialmente Staphylococcus spp. y Streptococcus spp.

Aerobios gramnegativos susceptibles se pueden citar los siguientes generos: Actinobacillus, Brucella, Campylobacter, Haemophilus y Leptospira

Enterococos, Bordetella spp, Legionella spp., Ehrlichia spp. y Pasteurella spp. presentan susceptibilidad moderada frente a los macrlidos. Activo frente a bacterias llamadas atpicas como Mycoplasma spp., Chlamydia spp. y Legionella spp. Bacterias resistentes incluyen las enterobacterias, Pseudomonas spp., Nocardia spp., Micoplasma spp., Chlamydia psittaci y Mycobacterium spp. (excepto M. kansaii).

RESISTENCIA BACTERIANA
Por

muchos aos la resistencia fue considerada poco importante y solo relevante en el caso de Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativos (genes erm(A) y erm(C)).
La

utilizacin masiva de macrlidos fue la principal causa de diseminacin de resistencia entre agentes causales de infecciones rutinariamente tratadas con estos agentes, as como en varios miembros de la familia Enterobacteriaceae.
Algunos

bacilos gramnegativos son resistentes por incapacidad del medicamento para penetrar en los sitios receptores o por mutacin o determinantes cromosmicos y otras veces es mediado por plsmidos
Dentro

de los diferentes mecanismos de resistencia a macrlidos, podemos mencionar:

1. Modificacin del sitio blanco: Metilacin del ARNr Mutacin del ARNr 23S Mutacin de las r-protenas 2. Sntesis de pequeos pptidos 3. Inactivacin enzimtica
4. Eflujo activo

FARMACOCINTICA

Absorcin

BD oral limitada
Se distribuyen en tejidos y lquidos orgnicos

Son liposolubles

Metabolismo heptico Excepto Azitromicina Excrecin

ERITROMICINA
Se absorbe de manera parcial en la parte superior de intestino. Inactivada rpidamente en el medio cido del estomago.

Inactiva lentamente Estearato de eritromicina Disocia

Estmago

Duodeno

Menos susceptible al cido

Etilsuccinato y estolato

No difunde al cerebro y LCR

En los macrfagos alveolares 9-23 veces > que en el liq.extrac. Y leucocitos PMN es 424 veces mayores

Unin a protenas plasmticas 7080% y 96% en el estolato.

Atraviesa la barrera placentaria. plasma fetal 5-20% de la circulacin en la gestante.

 Se concentra en el hgado, es parcialmente metabolizada

Parcialmente puede reabsorberse en el intestino

Eliminandose por las heces

Semivida 1.5 h en condiciones normales

Se elimina por la bilis

Se elimina de forma activa en la orina

Desmetilacin

4,5% de la dosis oral y 25% de la dosis parenteral

CLARITROMICINA
Se administra con o sin alimentos pero la presentacin de liberacin prolongada se debe administrar con alimentos para mejorar su biodisponibilidad.

BD 50-55% con el metabolismo del primer paso

La claritromicina y su metabolito activo, 14hidroxiclaritromicina, se distribuyen ampliamente y

Unin a protenas 4070%

La semivida de la claritromicina y de la 14hidroxiclaritromicina es de 3 a7 h, y de 5 a9h, respectivamente.

CLARITROMICINA
En la orina se excreta 1015% adicional en forma de 14hidroxiclaritromicina

AZITROMICINA
VO se absorbe con rapidez

No se distribuye en LCR Los anticidos reducen las sricas. No debe administrarse con los alimentos

AZITROMICINA
Eliminacin es biliar En prstata, amgdalas, pulmn, rin y mucosa gstrica las concentraciones son 10-100 veces superiores al plasma

Frmaco activo

Metabolito inactivo

Solo el 6-15% se eliminan en forma activa por la orina

USOS

EFECTO ANTIINFLAMATORIO Los primeros cuestionamientos sobre la posibilidad de que los macrlidos pudiesen atenuar la respuesta inflamatoria surgieron en los aos 70.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO Tienen una buena actividad contra Streptococos del grupo A, B y C, neumoniae y viridans.

LA ERITROMICINA tiene un espectro antibacteriano similar pero no idntico a la penicilina. Bacteriosttico, aunque en ciertos casos, segn la concentracin del antibitico y el germen, puede ser bactericida. LA AZITROMICINA es ms activa que la eritromicina sobre algunos microorganismos gram-negativos como Chlamydia trachomatis. LA CLARITROMICINA; al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las enfermedades de trasmisin sexual y contra micobacterias atpicas.

TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS

ERITROMICINA-Efectos adversos

Menos frecuentes: Hepatotoxicidad, hipersensibilidad, inflamacin o flebitis en el sitio de inyeccin. Raros: Toxicidad cardiaca, particularmente prolongacin del segmento QT; prdida de agudeza auditiva, usualmente reversible; pancreatitis. Mas frecuentes: Trastornos gastrointestinales, candidiasis oral, candidiasis vaginal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
AZITROMICINA Anticidos: La concentracin srica mxima se redujo aproximadamente 25%. Aquellos pacientes que reciban tanto AZITROMICINA como anticidos, no debern tomar estos medicamentos en forma simultnea. Digoxina: Debe tenerse en mente la posibilidad de que la digoxina alcance concentraciones elevadas en pacientes que reciben AZITROMICINA (un antibitico azlido relacionado con los macrlidos) y digoxina. ERITROMICINA La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina.

AMINOGLUCSIDOS

AMINOGLUCSIDOS
Son productos naturales o derivados semisintticos de los compuestos producidos por una gran variedad de actinomicetos del suelo. El primero que se obtuvo fue la estreptomicina (importante en el tratamiento de la tuberculosis), a partir del Streptomyces griseus.

La estructura qumica fundamental de los aminoglucsidos consiste en un anillo aminociclitol derivado del inositol, al cual se unen dos o ms azcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosdicos u oxdicos.

CLASIFICACIN
Segn su origen: Aminoglucsidos de origen natural: oCultivos de Strptomyces: Estreptomicina Kanamicina Tobramicina Neomicina paramomicina oCultivos de microspora: Gentamicina sisomicina Aminoglucsidos semisintticos: Netilmicina Amikacina Dibekacina Segn su espectro antimicrobiano: Aminoglucsidos de primera generacin: Estreptomicina Neomicina paramomicina Aminoglucsidos de segunda generacin: Gentamicina Tobramicina Dibekacina sisomicina Aminoglucsidos de tercera generacin: Netilmicina amikacina

MECANISMO DE ACCIN

Los aminoglucsidos ejercen una accin bactericida por un mecanismo de accin no conocido todava completamente, pero en el que con seguridad participa la inhibicin de la sntesis de protenas. Para ejercer su accin, los aminoglucsidos tienen que penetrar en el interior de las bacterias; esto ocurre por un proceso activo puesto que estos antibiticos son compuestos catinicos, hidrfilos, que pasan con dificultad las membranas por simple difusin pasiva.

fase II

fase I

citoplasma bacteriano

ribosoma

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Aunque el espectro de actividad es semejante para todo el grupo, existen diferencias importantes de sensibilidad debidas fundamentalmente al grado de susceptibilidad de cada antibitico a los diferentes mecanismos de resistencia. Son antibiticos muy activos sobre bacilos gramnegativos aerobios.

Las bacterias grampositivas, con excepcin del Staphylococcus aureus, meticilnsensible, son poco sensibles a los aminoglucsidos.

La eleccin de aminoglucsido debe decidirse teniendo en cuenta el ndice de resistencias a nivel local, valorando los datos bacteriolgicos y farmacolgicos de forma individual.

RESISTENCIA MICROBIANA

Los aminoglucsidos no penetran al interior de la bacteria.

El medicamento es inactivado por enzimas del microbio.

Escasa afinidad del compuesto por el ribosoma bacteriano.

RESISTENCIA MICROBIANA

Los genes que codifican a las enzimas que modifican a los aminoglucsidos se adquieren principalmente por conjugacin y transfieren los plsmidos de resistencia. Estas enzimas fosforilan, adenilan acetilan grupos hidroxilo aminoespecficos. o a

FARMACOCINETICA

Los aminoglucsidos son cationes fuertemente polares, por lo cual tienen absorcin muy escasa en las vas gastrointestinales. Administrados en superficies corporales serosas puede estimular su absorcin rpida y efectos txicos inesperados. Todos los aminoglucsidos se absorben pronto en los sitios de inyeccin intramuscular. Las concentraciones mximas en plasma se alcanzan despus de 30 a 90 min.

son excluidos en gran medida de casi todas las clulas del sistema nervioso central (SNC) y el ojo. Las concentraciones de aminoglucsidos en secreciones y tejidos son pequeas. Las concentraciones en bilis se acercan a 30% de las detectadas en plasma. La difusin en los lquidos pleural y sinovial es relativamente lenta. La inflamacin incrementa la penetracin de los aminoglucsidos en cavidades peritoneal y pericrdica. La estreptomicina causa sordera en hijos de mujeres que la recibieron durante el embarazo.

Absorcin

Distribucin

Eliminacin

Los aminoglucsdos se excretan casi por completo mediante filtracin glomerular. Una fraccin grande de la dosis parenteral se excreta intacta en las primeras 24 h. La semivida de los aminoglucsidos del plasma es semejante y va de 2 a 3 h en individuos con funcin renal normal. La semivida del aminoglucsido ligado a tejidos se calcula en 30 a 700 h. La excrecin de los aminoglucsidos es similar en adultos y nios mayores de seis meses de edad, pero la semivida es mucho mayor en el recin nacido.

INDICACIONES PRINCIPALES Infecciones por gramnegativos Infecciones intrahospitalarias Infecciones en inmunodeprimidos Infecciones por grmenes resistentes a otros agentes menos txicos y con sensibilidad especfica Neumona nosocomial (+penicilina antipseudomona) I.T.U. Nosocomial Infeccin intrabdominal (+clindamicina) Neumona aspirativa (+clindamicina) Sepsis del adulto con foco no determinado (+clindamcina + ampicilina) Endocarditis infecciosa (+bectalctamico) Sepsis en pacientes neutropnicos (+vancomicina+cefalosporina de 3 generacin).

OTRAS INDICACIONES (asociados a otros antimicrobianos) Pericarditis purulenta Tromboflebitis sptica Artritis sptica del adulto Osteomielitis por gram-negativos Infeccin por fibrosis qustica Neumona neonatal Sepsis neonatal Abscesos heptico y renal Empiema pulmonar Sepsis en grandes quemados Meningitis por va gran-negativos Enterocolitis necrotizante del prematuro Infecciones post-quirrgicas de piel y tejidos blandos

Como la actividad bactericida de los aminoglucsidos es dosisdependiente y su efecto post-antibitico prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad.

ITU Endocarditis bacteriana Infecciones intrabdominales y plvicas Infecciones seas y articulares IVR

EFECTOS COLATERALES Y RAMs

Nefrotoxicidad Ocurre un 5-25% de pacientes; es leve y reversible. Los aminoglucsidos se agrupan en orden decreciente de poder nefrotxico: Neomicina>gentamicina>tobramicina>amikacina>netimicina>estr eptomicina. Ototoxicidad Las alteraciones vestibulares predominan con la estreptomicina y gentamicina. Las alteraciones auditivas (cocleares) predominan con amikacina, kanamicina y neomicina. Bloqueo neuromuscular

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Potenciacin de la nefrotoxicidad Potenciacin de la ototoxicidad Dimenhidrinato Antibiticos bacteriostticos (cloranfenicol, eritromicina y tetraciclina) Anestsicos orales Indometacina Anticoagulantes orales Penicilinas antiestafiloccicas Penicilinas antipseudomonas Penicilinas de espectro ampliado Agentes alcalinizantes

LINCOSAMIDAS

ORIGEN Y ESTRUCTURA QUMICA

Las lincosamidas comprenden dos antibiticos con importancia clnica: la lincomicina y su derivado clindamicina.

La lincomicina es producida por el Streptomyces lincolnensis. Contienen un aminocido unido a un aminoazcar.

la clindamicina(1996, inicialmente introducido como antiestafiloccico) es el derivado 7-cloro-7-desoxi de la lincomicina, caracterizndose por poseer mayor actividad antibacteriana(especialmente contra Bacterioides fragilis) y mejor absorcin en el tracto gastrointestinal.

Son antibiticos predominantemente bacteriostticos y de espectro reducido, tiles contra anaerobios grampositivos y gramnegativos.

CLASIFICACIN

Lincomicina

Lincosamidas
Clindamicina.

MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA BACTERIANA

Efecto predominantemente bacteriosttico al inhibir la sntesis de protenas de la bacteria mediante su unin con la subunidad ribosmica 50s. de este modo inhiben la unin entre el ARN soluble(ARNs) y el complejo ribosoma mensajero, interfiriendo con la reaccin de transpeptidacin responsable de la elongacin de la cadena proteica. Aunque se considera que la clindamicina es bacteriosttica, se ha demostrado su accin bactericida contra algunas cepas de Staphylococcus, Streptococcus y bacterioides.

RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia bacteriana se debe principalmente a la alteracin del sitio blanco.

Se ha observado resistencia transferible mediada por plsmidos en B. Fragilis.

En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimticos, hecho que parece no tener importancia clnica.

VAS DE ADMINISTRACIN
1. Lincomicina:
Preparados orales: clorhidrato (en capsulas y jarabe) Preparados parenterales: clorhidrato (inyectable) 2. Clindamicina: Preparados orales: estn disponibles las formas de clorhidrato (en cpsula) y palmitato (en suspensin) Preparados parenterales: fosfato de clindamicina (IM o EV)

ABSORCIN
La lincomicina se absorbe en forma incompleta del TGI (25%), y es interferida por los alimentos.

La absorcin oral de clindamicina es rpida, superior a la lincomicina (90%) y es menos interferida por los alimentos. Adems, los niveles pico se alcanzan antes y son casi el doble en relacin a la lincomicina, por lo cual se requieren dosis menores de clindamicina en comparacin con la lincomicina.

DISTRIBUCIN
La ligazn proteica de la lincomicina oscila entre 30 80%, en tanto que la clindamicina llega al 90%.

Se distribuyen bien en los tejidos y fluidos del organismo, destacndose su penetracin en los huesos (especialmente en los huesos largos), amgdalas, pulmones, bronquios, vescula biliar, apndice, trompa de Falopio, msculos, piel, lquido sinovial, lquido pleural y lquido peritoneal. Una importante excepcin es el LCR, por lo cual estos antibiticos no son tiles en casos de meningitis. Ambos antibiticos se excretan en la leche materna y cruzan con facilidad la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones de alrededor del 15-25% de los niveles sricos maternos.

METABOLISMO Y EXCRECIN
Se metabolizan en el principalmente por va renal hgado, siendo eliminados

El metabolismo de la clindamicina origina metabolitos activos, uno de los cuales (N-demetil-clindamicina) se excreta en la bilis y posee gran actividad antibacteriana.
Frmaco Dosis (mg)
Concentracin mxima en sangre (mg/ml) 2,5 4,8-6 10 8-22 4-5 13,0

Vida media plasmtica(h)

Funcin renal normal 2,4 Insuficiencia renal grave 3,4-6

Clindamicina

150 mg oral 300 mg IM 600 mg IV

Lincomicina

300 mg IV

USOS

Las indicaciones absolutas para elegir una lincosamida son pocas, pues para la mayora de casos se dispone de frmacos igualmente eficaces y, sino ms eficaces, s mas inocuos. Su indicacin principal es para tratar infecciones por anaerobios, particularmente infecciones plvicas o intrabdominales, incluyendo las ginecolgicas

Infecciones por anaerobios

Actinomicosis

S. Aureus

IVR bajas

Infecciones parasitarias

DOSIFICACIN: CLINDAMICINA

Va de administracin: Duracin del tratamiento:

oral o parenteral (IM, EV) 10-14 das

RN: No se recomienda en nios menores de un mes.

Nios:
Va oral: 10-25 mg/Kg/da, en dosis c/6-8 hs. Va parenteral: 15-40 mg/Kg/da, en dosis c/6-8 hs.

Adultos:
Va oral: 600-1200 mg/Kg/da, en dosis c/6 hs. Va parenteral: 900-2700 mg/Kg/da, en dosis c/8-12 hs.

DOSIFICACIN: LINCOMICINA

Adultos:
500mg Va IM. c /8hs VO 600 mg c/24 hs

CONTRAINDICACIONES

En pacientes clindamicina.

alrgicos

lincomicina

Precauciones:

Uso en gestantes: Evitar su uso(nivel de riesgo categora C). Uso durante la lactacin: evitar su uso. Uso en RN: evitar su uso. Uso peditrico: permitido. Uso geritrico: permitido.

Uso parenteral: debe usarse inmediatamente despus de preparado. Por va EV: en infusin durante no menos de una hora. Por va IM: no administrar ms de 600mg por dosis.

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

TGI

Enterocolitis seudomenbranosa

Sndrome de distrs respiratorio

Reacciones de hipersensibilidad

Hepatotoxicidad

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Bloqueadores neuromusculares

Eritromicina y cloranfenicol

Antidiarreicos

Incompatibilidad fisicoqumica

FENICOLES

Cloranfenicol Mecanismo accin

BIBLIOGRAFA
Goodman, L. S. y Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica, editorial mdica panamericana 11 edicin, 2006 http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c73 1.htm

GRACIAS