FARMACOSEGURIDAD

en el Embarazo
DR. HECTOR JAVIER ALFARO RODRÍGUEZ
 TERATOGENICIDAD


PROPIEDAD DE UN AGENTE(s) PARA CAUSAR

MALFORMACIONES EN UN FETO EN DESARROLLO.

PUEDEN SER AGENTES FÍSICOS, BIOLÓGICOS
(agentes infecciosos, enfermedades maternas),
QUÍMICOS (entre ellos ciertos MEDICAMENTOS).

 TERATOGENICIDAD



Dx Diferencial con MUTAGENICIDAD
que es un fenómeno más complejo
ya que causa mutaciones genéticas
en los núcleos celulares.
 TERATOGENICIDAD


“se consideraba antes del siglo 18 y 19 que el

útero protegía al producto de efectos
adversos”
“el Colegio Real de Médicos y el Parlamento
Británico reportaron que los hijos de madres
alcohólicas tenían problemas físicos muy
serios”
El australiano N.M. Gregg reportó que en
mujeres que contraían rubéola durante EL
PRIMER TRIMESTRE tenían hijos con
malformaciones múltiples”
 TERATOGENICIDAD

“en el siglo pasado (6Os) en Alemania y
Australia se reportaron los primeros casos de
anormalidades por talidomida”

“este hallazgo demostró LA IMPERFECTA
PROTECCIÓN QUE LA BARRERA PLACENTARIA
provee al producto, además de lo riesgoso
que puede ser la administración de
medicamentos durante el embarazo”
 TERATOGENICIDAD

“fueron necesarios varios años y el nacimiento
de miles de niños(as) malformados(as) para
poder establecer la relación causa-efecto con
el medicamento, e iniciar también MEDIDAS
ESTRICTAS REGULATORIAS (médico-legales)
sobre el uso de compuestos externos durante
el embarazo”

Clasificación de riesgos de la F.D.A.
 TERATOGENICIDAD


“se debe reconocer que el porcentaje de
malformaciones congénitas producidas por
CAUSAS DESCONOCIDAS e incluso por
ALTERACIONES GENÉTICAS y CROMOSÓMICAS
es mucho mayor que el producido por drogas
(medicamentos)”
 TERATOGENICIDAD



“una malformación congénita mayor es aquella
con significancia médica, quirúrgica o
cosmética. Los defectos congénitos pueden
ser producidos por factores tanto genéticos
como ambientales”
 TERATOGENICIDAD

“ un TERATÓGENO es un agente que puede
causar anormalidades en la forma (anatomía)
o la función de un feto en desarrollo”
“actúa ya sea produciendo muerte celular,
alterando el crecimiento normal de los tejidos
o interfiriendo con la diferenciación celular
normal”
“consecuencias: pérdida fetal, restricción en el
crecimiento fetal, malformaciones congénitas,
desarrollo neurológico alterado”
 TERATOGENICIDAD

“los efectos teratogénicos de un fármaco van
más allá de los límites de las malformaciones
congénitas”
“también se pueden afectar el desarrollo
intelectual, social y funcional”

“hay muchos ejemplos de que las
manifestaciones tóxicas de la exposición
intrauterina a un agente ambiental pueden
ser sutiles, inesperadas y tardías”
 TERATOGENICIDAD

“el efecto tardío de un medicamento fue
descrito por primera vez posterior a la
administración de dietilestilbestrol (DES) en
1971”

“se descubrió que el (DES) era el responsable
de la epidemia de adenocarcinoma de vagina
el cuál se manifestaba después de la
pubertad”
 TERATOGENICIDAD

“en EUA, 17% de niños cursan con alteración
del desarrollo neurológico (aprendizaje,
conducta, emocional, retraso mental)”

“de esta población, las alteraciones son
debidas a exposición durante el embarazo a
neurotoxinas (3%) y exposición ambiental
(25%) incluyendo plomo, mercurio,
pesticidas”
 TERATOGENICIDAD

Que factores influyen en la teratogenicidad?

EDAD GESTACIONAL a la que se produce la
exposición
LA CANTIDAD de la exposición (dosis y
duración)
Interacciones medicamentosas
COMPOSICIÓN GENÉTICA DEL FETO


 TERATOGENICIDAD
EDAD GESTACIONAL

primeras 2 sem; si solo algunas células están
dañadas, pueden ser suplidas por otras
“totipotenciales”
Si son demasiadas el embrión NO se implanta
El embrión es más sensible en la organogénesis (4ª-
10ª SDG)
Daño en extremidades (día 24 a 30); microcefalia
por semanas, corazón (3ª-4ª SDG), genitales
externos (8ª-9ª)
 TERATOGENICIDAD
DOSIS Y DURACIÓN DE LA EXPOSICIÓN

“como no hay muchos estudios en humanos
disponibles, se considera que un fármaco
tiene un alto potencial teratogénico cuando la
dosis teratogénica en animales es 10 veces
mayor a la dosis terapéutica máxima en
humanos”
“un fármaco puede ser más dañino si se
administra en una dosis única grande que
varias dosis diarias”
 TERATOGENICIDAD
INTERACCIÓN ENTRE MEDICAMENTOS

“ el ácido fólico puede proteger de los efectos al
tubo neural producidos por los anti-epilépticos”

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA DEL FETO

“los fetos con defectos en el metabolismo de los
folatos tienen un riesgo aumentado de alteraciones
en tubo neural, corazón y línea media (paladar
hendido)”
 TERATOGENICIDAD

“Los cambios anatómicos y fisiológicos durante
el embarazo alteran la absorción,
distribución, metabolismo y excreción de los
medicamentos”

“los efectos terapéuticos esperados de muchos
medicamentos pueden ser muy variables y a
veces más bien inesperados, ya sea en
rangos sub-terapéuticos o tóxicos”
 TERATOGENICIDAD

“existen drogas que afectan el embarazo de
manera adversa, como la COCAÍNA que es
capaz de causar complicaciones serias en el
mismo, pero no es considerada comúnmente
como teratogénica.”

“las propiedades simpaticomiméticas de esta
droga se asocian a crisis hipertensivas,
desprendimiento placentario, hipoxia fetal y
RCIU”
 FARMACOCINÉTICA
Cambios Fisiológicos del Embarazo:

CARDIOVASCULAR
Estado hiperdinámico persistente
Gasto cardíaco y trabajo ventricular
incrementados
hiperperfusión coronaria, pulmonar, renal,
gastrointestinal (esplacno-celíaca), piel,
mucosas, circulación útero-placentaria
Hipotensión, taquicardia, aumento del volúmen
sanguíneo (40%), arritmias
 FARMACOCINÉTICA
HEMATOLÓGICO

Anemia dilucional, hipoproteinemia
(hipoalbuminemia), incremento de
cortocircuitos sistémicos (placenta)
Leucocitosis
Estado protrombótico-procoagulante, estasis
venosa, TVP, TEP, edema periférico

 FARMACOCINÉTICA
METABÓLICO-RENAL

Hiperflujo renal, creatinina baja,
desplazamiento de ureteros y riñón derecho
Alcalosis respiratoria crónica por
hiperventilación
Depuración de creatinina sobreestimada
Proteinuria relativa
IVU frecuentes
polaquiuria
 FARMACOCINÉTICA
RESPIRATORIO

Capacidades y volúmenes pulmonares
abatidos
Restricción pulmonar
Facilidad para desarrollar hipoxemia
Taquipnea crónica, hiperventilación, alcalosis
respiratoria
Vía aérea difícil, congestión nasofaríngea


 FARMACOCINÉTICA
GASTRO/HEPÁTICO
Disminución de la capacidad gástroesofágica
con mayor reflujo (Sx Mendhelsson)
Menor absorción gastroduodenal, alteraciones
en el ph gástrico y gastrina
Mayor susceptibilidad a la congestión hepática
(colestasis intrahepática), mayor tendencia al
hígado graso
Disfunción de la vesícula biliar y sus sales
 FARMACOCINÉTICA


S.N.C./ENDÓCRINO
Trastornos neuroendócrinos
Trastornos neuropsiquiátricos
Edema cerebral, trombosis cerebral, cambios
en los mecanismos de autoregulación
vascular cerebral y de la barrera
hematoencefálica
 FARMACOCINÉTICA

“todos los cambios maternos en el embarazo
limitan la biodisponibilidad de medicamentos
a la unidad FETO-PLACENTARIA”

“Sobre todo en los siguientes SEIS aspectos:
INGESTIÓN, ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN,
UNIÓN A PROTEÍNAS, METABOLISMO Y
EXCRECIÓN”
 FARMACOCINÉTICA



INGESTIÓN
Falta de apego al tratamiento farmacológico
Incremento de náusea y vómito al inicio del
embarazo

 FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Pocas drogas son absorbidas en el estómago
(excepto los salicilatos)
El retraso en el vaciamiento gástrico puede atenuar
los efectos sistémicos de una droga debido a su
lenta liberación hacia el intestino delgado
Las comidas de alta osmolaridad son retenidas por
más tiempo en el embarazo, no así el agua y la sol.
Salina
El intestino delgado también presenta hipomotilidad
con una absorción más lenta pero sí completa
 FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUCIÓN
Una vez absorbida la droga se “diluye” por aumento
del volúmen circulante, agua corporal total y grasa
El espacio extravascular representa un reservorio
para medicamentos hidrosolubles no unidos a
proteínas
La grasa corporal es un reservorio para
medicamentos liposolubles
Una mujer normal embarazada aumenta de peso en
promedio 12kg, de los cuáles 3-4 kg son de grasa;
si aumentara 20kg, de grasa serían 10kg
 FARMACOCINÉTICA
UNIÓN A PROTEÍNAS

La mayoría de los medicamentos en la circulación se
unen parcialmente a proteínas (albúmina)
El grado de unión a proteínas depende de la
concentración del fármaco, la constante de
disociación, los sitios de unión a la albúmina, la
inhibición competitiva de otras drogas y la edad
gestacional del feto
La concentración plasmática disminuída de
proteínas aumenta la fracción libre y por lo tanto
activa de los medicamentos
 FRAMACOCINÉTICA
METABOLISMO HEPÁTICO
La colestasis intrahepática debida a los elevados
niveles séricos de estrógenos produce una
eliminación retardada de todos los fármacos a
través de la excresión biliar
Incremento de actividad enzimática: oxigenasas de
a.a., aminotransferasas, hidroxilasas,
glucoroniltransferasas y acetilasas
Decremento de decarboxilación (por deficiencia de
tiamina y piridoxina)
La deficiencia de ácido fólico reduce muchas
enzimas microsomales
 FARMACOCINÉTICA
EXCRESIÓN

El flujo plasmático renal se duplica de 440
ml/min a 840ml/min al final del embarazo
La tasa de filtración glomerular aumenta de
100 ml/min a 170 ml/min
Se incrementa la eliminación de fármacos no
unidos a proteínas plasmáticas,
principalmente antibióticos, los cuáles son
excretados sin ser metabolizados
 FARMACOCINÉTICA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN

“también altera los efectos del medicamento
ya que el tiempo de acceso al espacio
intravascular puede ser dramáticamente
modificado (VO, IM, IV)

“existen algunos medicamentos con absorción
limitada en el tracto gastrointestinal por lo
que no tienen acceso al feto; sucralfato”

 FARMACOCINÉTICA
PLACENTA
FUNCIONES: Metabolismo, transferencia y
síntesis de substratos esenciales para el
embarazo
Puede metabolizar drogas específicas a través
de inducción enzimática
No provee una protección total al feto (la
concentración en sangre de cordón umbilical
es similar al de la sangre materna), a menos
que el fármaco tenga un peso molecular
grande (> 500 daltons)
 FARAMACOCINÉTICA
PLACENTA
“el flujo de drogas a través de la placenta es por
difusión pasiva, dependiente del gradiente de
concentración entre la sangre fetal y la materna”
“las moléculas que más fácilmente cruzan la barrera
placentaria son las liposolubles, no ionizadas y con
bajo peso molecular”
“los electrolitos y aminoácidos atraviesan por
difusión simple”
Excepciones: IgG (16 000 d); glucosa
CLASIFICACIÓN DE RIESGO
(FDA)
CATEGORÍA A


“estudios controlados en humanos no han
demostrado riesgo para el feto durante el
primer trimestre, y la posibilidad de daño
fetal es mínima.”
CLASIFICACIÓN DE RIESGO
(FDA)
CATEGORÍA B

“estudios en animales no han demostrado
riesgo fetal, pero no existen investigaciones
controladas en mujeres embarazadas, o los
estudios en animales han demostrado un
efecto adverso (además de la disminución de
la fertilidad), que no fue confirmado en
estudios controlados en mujeres durante el
primer trimestre”.
 CLASIFICACIÓN DE RIESGO
(FDA)
CATEGORÍA C


“estudios en animales han demostrado efectos
adversos en el feto (teratogénico,
embriotóxico) y no hay estudios controlados
en mujeres ni en animales. El fármaco debe
ser administrado solo si el beneficio potencial
justifica el riesgo potencial al feto.”
CLASIFICACIÓN DE RIESGO
(FDA)
CATEGORÍA D


“ hay evidencia positiva de riesgo a fetos
humanos, pero su uso pueden estar
justificado si el fármaco es utilizado en
situaciones que pongan en peligro la vida de
la madre o en enfermedades crónico-
degenerativas”
 CLASIFICACIÓN DE RIESGO
(FDA)
CATEGORÍA X


“los estudios en animales o seres humanos han
demostrado malformaciones fetales y son
fármacos de elevado riesgo para el binomio
materno-fetal”
 ESTADÍSTICAS
“dos tercios de todos los medicamentos
disponibles en el mercado son categoría C y
menos del 1% son categoría A”
“Algunos medicamentos categoría X no son
absolutamente contraindicados en el
embarazo y algunos C y D sin son altamente
teratógenos”
“una revisión hecha por FDA entre 1980 y 2000
demostró que el riesgo teratogénico del 90%
de los fármacos permanece desconocido”
 ESTADÍSTICAS

“la OMS realizó una investigación que incluyó
14 778 mujeres embarazadas (22 países) y el
85% de ellas tomó algún medicamento
categoría B y C”
“los medicamentos más utilizados son los que
se adquieren sin prescripción médica
(analgésicos, mucolíticos, antitusivos y
antihistamínicos)”
Muchas mujeres consideraron a las plantas,
fitofármacos y suplementos alimenticios
como seguros y alternativos de los fármacos”
 ESTADÍSTICAS

“no se puede asumir que el uso de suplementos
alimenticios durante el embarazo es seguro para el
feto”

“una sustancia de orígen natural que ha sido
utilizada por cientos o miles de años no está
exenta de riesgos”

Excepto: ÁCIDO FÓLICO (0.4mg/día); (50-75% menos
defectos del tubo neural),
 TERATÓGENOS
PROBADOS



Alcohol, hormonas androgénicas,
agentes citotóxicos, antagonistas de
folatos, agentes alquilantes,
dietilestilbestrol, yodo radioactivo,
talidomida, radiación terapéutica,
warfarina, ácido retinoico
 TERATÓGENOS
PROBABLES



Litio, fenitoína, quinina,
trimetadiona, ácido valproico,
barbitúricos, cloroquina,
estrógenos, primadona,
progestágenos
 RECOMENDACIONES
A (Avoid) evitar exposición a sustancias tóxicas
y químicas (solventes, plomo, mercurio,
pesticidas, pinturas)
B (Be sure) asegúrese de ir a todas las
consultas médicas. Control prenatal
adecuado. (Breast) la lactancia materna es la
mejor opción
C (Cigarrillo) evítelos pueden producir bajo
peso
D (Drink) tome 6-8 vasos de agua al día
E (Eat) coma sano
 RECOMENDACIONES
F (Fólico, ácido) 400 ucg/día para prevenir
malformaciones del tubo neural
G (Genético, consejo) conocer la historia
familiar de enfermedades y malformaciones
H (Hand-washing), lavado de manos antes de
comer
I (Iron) 30 mg de hierro durante todo el
embarazo para reducir el riesgo de anemia
J (Join) únase a un grupo de ayuda para futuras
madres o clases de paternidad
 RECOMENDACIONES
K (Know) conozca sus límites; contacte a su
médico ante cualquier eventualidad
L (Legal drugs) alcohol, tabaco, cafeína,
pueden tener efectos sobre el feto
M (condiciones Médicas) como la epilepsia,
diabetes, hipertensión, deben estar bajo
control
N (Now) Ahora es el tiempo para hacer que su
casa sea segura para el bebé
O (Over-the-counter) uso de fármacos que se
pueden comprar sin receta no siempre es
buena opción
 RECOMENDACIONES

P (Physical activity) actividad física moderada
Q (Queasiness) la náusea matutina es común, se
recomienda hacer 5-6 comidas ligeras al día
R (Roedores) y otros animales pueden transmitir
infecciones (virus de coriomeningitis linfocítica)
S (Saunas) tinas de baño calientes y vapor deben
ser evitadas en el embarazo
T (Toxoplasmosis) puede afectar seriamente al feto
U (Útero) su aumento de tamaño afecta anatomo-
funcionalmente varios órganos
 RECOMENDACIONES
V (Vacunas) son importantes en el embarazo
W (Weight) tanto el exceso como la falta de
peso son deletéreos
X (Rayos X) evite su exposición mientras no
sea necesario
Y (Your baby loves you) mejore el ambiente
alrededeor del bebé durante el embarazo
Z (zzzzzzz) asegúrese de obtener el suficiente
descanso durante el embarazo