Immunoglobulines et Maladies

Pr OKOMO ASSOUMOU CC/FMSB

Objectifs

Connatre Connatre classes et Connatre anticorps Connatre

la structure de base dune Ig la distribution des diffrentes sous-classes des Ig les fonctions effectrices des les maladies lies aux Ig

Plan

Gnralits Structure de base dune immunoglobuline Rles biologiques des anticorps Anomalies des Ig Ig monoclonale Maladies des chanes lgres Maladies des chanes lourdes

Gnralits

Les Ig sont des glycoprotines produites exclusivement par la ligne cellulaire B. Les Ig, encore appeles anticorps : effetceurs solubles de limmunit humorale spcifique prsentes la fois sur la membrane des lymphocytes B (BCR) et sous forme soluble dans les liquides biologiques

Structure de base dune Ig

Molcules symtriques formes de 4 chanes polypeptidiques identiques deux deux Chanes relies par des ponts dissulfures Deux chanes lourdes (H, Heavy) de 450 600 aa; Deux chanes lgres (L, light) de 210 220 aa

Chanes lgres

Unies aux chanes H par un ponts S-S (extrmit C-terminale) Comprend une partie variable et une partie constante 2 types chanes lgres antigniquement diffrents : appa (k) et lambda (); (2 fois plus reprsent) Pas de molcule hybride ( et )

Les chanes lourdes

Elles sont unies entre elles par un ou plusieurs ponts S-S Elles sont propres chaque classe dIg Cinq types de chanes lourdes, dsignes par les lettres grecques : pour IgG, pour IgA, pour IgM, pour IgD, pour IgE.

Certaines classes sont divises en sous classes :

IgG : IgG1 IgG4 IgA : IgA1 et IgA2

Chacune chane lourde est constitue dune partie variable (VH) et dune partie constante (CH)

La molcule dimmunoglobuline est organise en domaine

Chanes H et L : domaines de 110 acides amins Ces domaines sont stabiliss par des ponts disulfure intracatnaires Chanes L : deux domaines Chanes H : 4 domaines (IgD, IgG, IgA), ou 5 ( IgM et IgE)

Domaines amino-terminaux des chanes H et L : varient considrablement dun Ac lautre Ils sont nots VH et VL Les autres domaines des chanes H et L sont constants : CL ou CH1, CH2, CH3, voire CH4

Les domaines VH et VL sont apparis de mme que les domaines CH1 et CL Les deux domaines CH3 des chanes H interagissent lun avec lautre La composition en sucres des domaines CH2 empche une telle interaction

La molcule dimmunoglobuline comporte 02 rgions distinctes

Lassociation VH-VL constitue le site de fixation de lAC pour lAg Fab (Fragment antibody) : association entre les domaines VH-VL-CH1-CL Chaque monomre dIg comporte deux Fab

Fc : partie constante des 02 chanes H (domaines CH2-CH3, voire CH4) Fc : acronyme dsignant la capacit de cette structure cristalliser lorsque les Ig sont digres par de la papane

Rpartition des diffrentes classes et sous-classes dIg

Cinq classes dIg :

IgG IgA IgM IgD IgE

Elles diffrent par leur composition en AA et en sucres et par consquent par leur masse molculaire et leur charge Htrognit des sous classes lintrieur de chaque classe

IgG

Monomres Rparties dans les compartiments intra- et extravasculaires Classe majoritaire lors de la rponse secondaire Constitue lessentiel des gammaglobulines plasmatiques : 75 85% des Ac circulants Diffusion dans les espaces extravasculaires

IgA

Monomres : srum (quantit faible) Dimres ou IgA sectoires : majoritaires dans les secrtions muqueuses (salive, lait maternel, scrtions bronchiques et urognitales Elles sont plus de 80% sous forme dimrique (maintenues par la pice J)

Muqueuses : les dimres dIgA sont secrtes par les plasmocytes sous-pithliaux (+pice secrtoire synthtise par les cellules pithliales au cours de la traverse de la barrire pithliale) La pice secrtoire facilite le transport et protge les IgA de la protolyse IgA1 : majoritaire dans le srum IgA2 : surtout prsente dans les secrtions

IgM

Structure pentamrique Essentiellement prsentes dans le compartiment intravasculaire Majoritaires lors de la rponse primaire Possdent un domaine constant supplmentaire (4 domaines constants) Associes entre elles par la pice J

IgD

Monomres Reprsentent moins de 1% des immunoglobulines Fonction biologique non conue

IgE

Monomres 4 domaines constants Prsentes soit sous forme de trace dans le srum Soit sous forme fixes la surace des mastocytes et des basophiles un rcepteur de haute affinit (FcRI) Rle dans limmunit anti-parasitaire contre les helminthes et dans les ractions dHS

IgG Masse molculaire (kDa) Sous classes 150

IgA 160

IgM 900

IgD 185

IgE 200

G1 G4

A1 et A2

Nb sous units
% sucres % total des Ig Conc. Srique (g/l)

1
3 75 8 18

1 ou 2
8 15 20 3,5 4,5

5
12 10 12

1
13 <1% 0-0,4 (<100UI/ml)

1
12 <0,01 0,02-0,5 (<250 UI/ml)

Fonctions effectrices des anticorps

Fonctions effectrices portes par le fragment Fab Ractions de neutralisation des toxines bactriennes

Pouvoir pathogne des bactries : toxines Cette toxine interagit avec un R spcifique (cible) Les Ac anti-toxines = Ac neutralisants : reconnaissent la toxine et empchant son interaction avec la cellule

Compartiment extracellulaire : Ac neutralisants surtout les IgG Surfaces muqueuses : surtout IgA

Inhibition de ladhsion bactrienne aux surfaces cellulaires

Bactries : protines dadhsion = adhsines Les Ac anti adhsines inhibent ladhsion et prviennent linfection

Blocage de linfectiosit des virus

Le virus se fixe sur un R membranaire spcifique Les Ac spcifiques du virus peuvent bloquer la fixation du virus sur son rcepteur et prvenir linfection

Fonctions effectrices portes par le FC Transport des Ac

Les IgG maternelles peuvent traverser le placenta et passer dans la circulation sanguine du ftus Taux et rpertoire des IgG des nv-ns quivalent celui de la mre Transport slectif des IgG : rcepteurs au fragment Fc prsents au niveau du placenta

Muqueuses : les IgA dimriques internalises par la cellule pithliale Ce processus = transcytose Le dimre dIgA sassocie avec la pice scrtoire Le complexe est libr la surface des muqueuses et dans les scrtions

Interactions entre Ac et cellules dans la rponse humorale Activation du complment Activation dune varit de cellules effectrices en interagissant avec les R du Fc Phagocytose et dgradation des particules opsonises

Cytotoxicit dpendante du complment : CAM et lyse de la cellule sur laquelle se sont fixs les Ac Cytotoxicit dpendante des Ac (ADCC)

Cellule infecte par un virus : expression des protines virales Reconnaissnce par des Ac spcifiques Fc des Ac intergit avec les RFc (NK, macro/mono, polynuclaires)

Activation de ces cellules Lyse des cellules infectes

Anomalies des immunoglobulines

Diminution des Ig Consquence : incapacit dliminer les bactries extracellulaires Bactries pyognes : capsules polysaccharidiques non reconnues par les R des macrophages chappent ainsi llimination par la RI inne

Individus normaux : liminations de ces bactries grce aux Ac et au C (opsonisation)

Dficit global : agammaglobulinmies lie au sexe ou Maladie de Bruton

Absence de lymphocytes B dans le sang et les organes lymphodes : due un blocage prcoce de la maturation des lymphocytes B Chez lenfant : 1res infections surviennent aprs disparition des Ig maternelles : septicmies, mningites, infections bronchiques rcidivantes

Dficit slectif en IgA : le plus frquent (1/700) :

Infections respiratoires ou gastrointestinales rcurrentes

Dficit en IgM : rare

Immunoglobuline monoclonale

Cause par la prolifration dune seule cellule : celle-ci donne naissance un clone unique de lymphocytes B Caractrise par laugmentation slective dune seule espce molculaire dIg srique : Ig mc

Diagnostic des Ig monoclonales dans les liquides biologiques Immunolectrophorse des protines sriques : volution du taux de lIg mc par la mesure du pic Ig mc: Pic base troite et symtrique qui migre dans les zones des Y-globlines (IgG) ou dans les zones de -globulines (IgA), rarement

Aspects lectrophortiques des anomalies des gammaglobulines

Les valeurs normales sont les suivantes Albumine : 40 a 45 g/l. 1-globulines : 2 a 4 g/l. 2-globulines : 4,5 a 7 g/l. -globulines : 7 a 13 g/l. -globulines : 5 a 15 g/l. Fibrinogene : 2 a 4 g/l. Protine totale : 50 a 95 g/l.

Le mylome multiple ou la maladie de Kalher

Le mylome est une prolifration monoclonale B, constitue de plasmocytes scrtant presque toujours une Ig monoclonale (mc) La prolifration infiltre la moelle osseuse de faon diffuse : cest le mylome multiple

Le mylome multiple

lments du diagnostic :

Atteinte osseuse, souvent rvlatrice car souvent douloureuse; Mise en vidence dune Ig mc (dans le sang ou dans les urines : lment dterminant si le contexte clinique (atteintes osseuses, rnales, insuffisance mdullaire) voque un mylome Dans la majorit des cas : des chanes lgres libres ou protines de Bence-Jones) sont scrtes en excs et dtectables dans les urines et rarement dans le sang

Le mylome multiple

Dans certains cas : pas dIg mc entire mais seulement des ch L isoles (mylome ch L) gravit des complications rnales soulignent limportance de lanalyse systmatique des urines dans ce contexte Plasmocytose mdullaire :

mise en vidence au mylogramme Permet daffirmer le diagnostic lorsquelle est > 30% Les anomalies morphologiques des plasmocytes sont en faveur du caractre tumoral

Le mylome multiple

Complications du mylome

Insuffisance mdullaire due linfiltration par la prolifration tumorale : responsable de lanmie Atteinte rnale

Evolution : le pronostic et la dure de survie dpendent du caractre agressif du mylome et des complications

Maladies des chanes lgres

Amylose AL

Due une accumulation dune chane lgre monoclonale (de type lambda) dans les espaces intercellulaires de nombreux organes : rein, foie, cur, vaisseaux, intestins, rate, etc..>>atteinte fonctionnelle de ces organes (vitaux)

La maladie de dpts non amylodes des chanes L ou syndrome de Randall

Due la prcipitation dune chane L mc sous forme amorphe (non fibrillaire) dans les tissus

Maladies des chanes lourdes

Certaines prolifrations B scrtent une ch H dIg sans ch L associe La maladie des ch H ( IgA) est la plus frquente Diagnostic immunologique difficile car les ch H peuvent avoir une migration lectrophortique inhabituelle Elles ont souvent une dltion du domaine CH1

Cryoglobulines

Ig ayant des proprits de complexation

Entre elles-mmes Ou avec dautres composs Et de ce fait prcipitent lorsque la temprature baisse

Ces cryoglobulines sont responsables de manifestations pathologiques : vasculite systmique, saignements anormaux

3 catgories de cryoglobulines, formes de :

Une Ig mc seule (le plus souvent IgG, parfois IgM) Dune IgM mc de spcifict anti-IgG complexes des IgG polyclonales Ou dIg polyclonales seulement

Maladie de waldenstrm

Prolifration monoclonale de lymphocytes B sans arrt de maturation Cette maturation ne saccompagne pas de commutation isotypique ce qui explique : Prsence dune IgM mc srique souvent abondante>> do la dnomination macroglobulinmie Cependant les formes IgG, IgA ou mme des chanes lgres isoles mc sont possibles

touche les malades gs, de sexe masculin le plus souvent Survenue dun dficit immunitaire Frquence des manifestations autoimmunes, en particulier danmies hmolytiques

Maladie de waldenstrm

Des complications plus spcifiques sont dues lIgM mc : la taille importante et la concentration leves peuvent tre responsable dun Syndrome dhyperviscosit

Conclusion

les Ig, produits de la rponse immunitaire spcifique, jouent un rle important dans la protection de lorganisme. Des perturbations dans la production des Ig se traduit par lapparition danomalies biologiques et dinfections rptes.