FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBACTERIANOS

Sustancias que matan o inhiben la proliferacin de bacterias son tiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas Barreras defensivas

DEBE SER :

Ser inocuo al husped (sin efectos adversos). No eliminar la flora normal . Ser capaz de alcanzar el sitio de infeccin. Ser barato y fcil de producir. Qumicamente estable. No generar resistencia.

El conocer la interaccin existente entre germen-huspedantimicrobiano es fundamental para comprender la fisiopatologa de las enfermedades infecciosas:

4 mecanismos de accin de los antibacterianos sobre los grmenes. A.- Inhibicin de la sntesis de la pared celular
La pared celular bacteriana sirve para mantener:

La forma de la clula Una presin osmtica interna muy alta.

La pared celular contiene el polmero "peptidoglucano" que se produce por reaccin de transpeptidacin. El peptidoglucano convierte a la pared celular en rgida. La pared celular de las bacterias Gram. (+) es mas gruesa, esto las hace ms susceptibles que a las Gram. (-) a ciertos antimicrobianos.

como actan los antibacterianos en la inhibicin de la sntesis de la pared celular. Las penicilinas y las cefalosporinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared celular al inhibir la transpeptidacin. La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin es debido a la similitud estructural con la Acil-D-alanil-D-Alanina. Al inhibirse la sntesis de peptidoglucanos, la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana. La cicloserina en un anlogo de la D-alanina que bloquea a la alanina racemasa y no incorpora la D-alanina. La bacitracina, vancomicina y ristocetina inhiben los primeros pasos de la sntesis de peptidoglucano.

Los imidazoles antimicticos (miconazol, clotrimazol, ketoconazol) inhiben la biosntesis de lpidos de la pared celular.

B.- Inhibicin de las funciones de la membrana celular La membrana celular sirve para mantener: Un transporte activo Una permeabilidad selectiva La composicin interna celular Al romperse la integridad de la membrana celular escapan los componentes celulares. Sin componentes como nucletidos, protenas e iones la clula se daa o muere. Ciertas bacterias y hongos pueden ser desintegrados por ste mecanismo.
como actan los antimicrobianos en la inhibicin de las funciones de la membrana celular. Las polimixinas y colistina actan sobre la membrana celular de bacterias Gram (-). Los polienos (anfotericina B, nistatina) actan sobre los hongos alterando su contenido de ergosterol de la membrana celular.

C.- Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos

mecanismo de los antimicrobianos en la inhibicin de la sntesis de las protenas celulares. Las bacterias tienen ribosomas de 70S mientras que los mamferos de 80S. Los ribosomas son fundamentales para la sntesis de protenas. Los polisomas leen en forma simultanea los mensajes de la sntesis proteica del RNA mensajero. El bloqueo de la subunidad del ribosoma puede inhibir la sntesis de las protenas o producir protenas anormales.

como actan los antimicrobianos en la inhibicin irreversible de la sntesis de las protenas celulares.
o LOS AMINOGLUCOSIDOS Los aminoglucsidos actan insertndose a una protena receptora especfica, en la subunidad 30S. del ribosoma. Bloquean la actividad normal de la formacin del "complemento peptdico de iniciacin". Alteran la lectura del RNAm sobre la "regin de reconocimiento" produciendo una protena no funcional. Su accin es bactericida al producir una ruptura de los polisomas y los monosomas estos no pueden sintetizar las protenas y la clula es destruida. Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden hallarse bajo el control de un plasmidio

Como actan los antimicrobianos en la inhibicin reversible de la sntesis de las protenas celulares.
A.- LAS TETRACICLINAS o Las tetraciclinas se enlazan a la subunidad 30S del ribosoma. o Bloquean la insercin del aminocilo-RNAt cargado no pudiendo introducir nuevos aminocidos en la cadena peptdica naciente. o Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento. o Las tetraciclinas se concentran bien en las clulas susceptibles o en crecimiento, poco en las clulas de los mamferos. o Su resistencia esta mediada por cambios de permeabilidad y controlada por un plasmidio.

B.- EL CLORANFENICOL o Se inserta en la subunidad 50S del ribosoma. o Interfiere en el enlace de nuevos aminocidos en la cadena peptdica naciente. o Esto por inhibir la peptidiltransferasa. o Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento. o Su resistencia esta mediada por un plasmidio que produce la cloranfenicolacetiltransferasa.

D.-MACROLIDOS Y LINCOMICINA o Se insertan en la subunidad 50S del ribosoma o Interfieren la formacin de complejos de iniciacin de la sntesis de cadenas peptdicas. o Pueden interferir las reacciones de traslocacin de los aminocidos. o Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento. o Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden hallarse bajo el control de un plasmidio.

Mecanismo de los antibacterianos en la inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos celulares.

El ADN es el encargado de la transmisin de la informacin gentica a las clulas hijas. Tambin el RNAm lleva la informacin gentica a los ribosomas celulares. El cido p-amino-benzoico (PABA) es un metabolito esencial para las bacterias, es un precursor del cido flico el cual es importante en la sntesis de cidos nucleicos. Ciertos anlogos de los cidos nucleicos se fijan a las enzimas virales y detienen su replicacin.

como actan los antimicrobianos en la inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos celulares

La actinomicina, la rifampicina, las pirimidinas halogenadas inhiben la sntesis del DNA bloqueando la formacin de RNAm. Las sulfonamidas compiten con el PABA por el centro activo de la enzima y forman anlogos no funcionales del cido flico por lo que la bacteria no logra desarrollarse. El PAS inhibe al bacilo tuberculoso por el mismo mecanismo que el PABA pero en otro sitio receptor. El trimetroprim inhibe a la dihidrofolatorreductasa en cargada de producir DNA a partir del cido dihidroflico.

FORMAS EN QUE SE PRODUCE LA RESISTENCIA MICROBIANA.

Las bacterias pueden tornarse resistentes por mutacin, recombinacin y adquisicin de plasmides. Los antimicrobianos inhiben al no mutante y permiten el crecimiento del mutante. Cuando el antimicrobiano destruye a los microorganismos sensibles, los resistentes se multiplican fcilmente predominando por seleccin. El ndice de mutacin bacteriana varia desde 10-7 hasta 10-12 por clula por generacin. Los plasmides son elementos extracromosmicos de ADN y tienen factores "R" de transferencia que le dan resistencia microbiana.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS PENICILINAS. La mayora se administran por va parenteral producen dolor e irritacin. Solo se absorben el 30% de la dosis por va oral, su estabilidad depende del medio cido y su unin a las protenas. Debe administrrselas 1 a 2 horas despus de las comidas. La penicilina G administrada intramuscular tiene un pico de mxima concentracin a las 2 a 3 horas, la procainica hasta las 24 hrs. y la benzatinica dura por 4 semanas. Se distribuyen ampliamente en tejidos y lquidos corporales. Se concentran poco en prstata, ojo y SNC. Se excretan principalmente por orina, el 10% por filtracin glomerular y el 90% por secrecin tubular, su excrecin puede ser inhibida por el probenecid.

MECANISMO DE ACCIN FARMACOLGICA DE LAS PENICILINAS.

1.- Las penicilinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared celular microbiana, al inhibir las enzimas de transpeptidacin. 2.- La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin se debe a la similitud estructural de las penicilinas con la Acil-D-alanil-D-alanina. 3.- Al inhibirse la transpeptidacin se inhibe la sntesis de peptidoglucano (murina), por lo que la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolticas producindose la lisis de las bacterias y hongos. 4.- Las penicilinas son bactericidas.