Você está na página 1de 50

FRMACOS ANTIPSICTICOS

Psicose
Psicose - estado no qual o indivduo perde o contato com a realidade
alucinaes iluses delrios transtornos do pensamento formal

Esquizofrenia
Principal causa de psicose crnica
- diagnstico - sculo XIX - tragdia clssica - ficar louco - Hamlet - loucura de Oflia - Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester

Eugen Bleuler & Emil Kraepelin incio sculo XX - busca de um processo fundamental

Esquizofrenia
distrbios da percepo e integrao da realidade casos severos - prejuzo da cognio e motivao Sintomas Positivos: delrios e alucinaes, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos:: isolomento social, reduo da produo e fluncia do pensamento (alogia) e da produo da fala, anedonia, avolio, embotamento afetivo recentemente - prejuzo da cognio

Esquizofrenia
primeiro episdio - adolescentes ou adultos jovens 25% somente um episdio agudo 25 % estado permanente 50% episdios recorrentes ao longo da vida prevalncia de 1% na populao geral fator hereditrio
prevalncia de 10% entre irmos de pais esquizofrnicos 40% de concordncia entre gmeos monozigticos

TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
Abordagem neuroanatmica
aumento do tamanho ventricular diminuio do crtex pr-frontal e hipocampo diminuio do tamanho do neurnio crebros de esquizofrnicos - 30 - 50% de diminuio na expresso de mielina no crtex prfrontal e hipocampo

Abordagem neuroqumica

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese dopaminrgica


Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurolgicos semelhantes doena de Parkinson anfetamina exacerba os sintomas da esquizofrenia administrao prolongada em doses elevadas efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinao auditiva) ensaios de interao frmaco-receptor - correlao entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsictico

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese dopaminrgica

Aumento da atividade dopaminrgica

Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese serotoninrgica

Efeitos alucingenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) Antipsicticos atpicos - bloqueio 5-HT2A

> D2

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese serotoninrgica

Aumento da atividade serotoninrgica

Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese glutamatrgica


Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante esquizofrenia aumento da concentrao de glutamato no LCR de pacientes esquizofrnicos estudos pos mortem - diminuio da concentrao de glutamato no crtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no crtex prfrontal e estruturas subcorticais

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hiptese glutamatrgica

Diminuio da atividade glutamatrgica

Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENTICA

Vrios loci genticos conferem susceptibilidade esquizofrenia


deleo 22q11 - 20 - 25% de incidncia de esquizofrenia 22q11 - catecol - O - metil transferase 13q32 - receptor 5-HT2A 1q42 - protena DISC-1

Antipsicticos

Frmacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distrbios psiquitricos caracterizados por agitao e perda da razo.

Antipsicticos - histrico
1930 - efeitos anti-histamnico e sedativo da prometazina 1940 - prometazina - tratar agitao de pacientes psiquitricos 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestsico, diminui alerta e motilidade, produz sedao - hibernao artificial 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenas psiquitricas 1952 Delay Deniker - efeito antipsictico da clorpromazina

CLASSIFICAO Antipsicticos Tpicos


FENOTIAZNICOS:
alifticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperaznicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidnicos: tioridazina, mesoridazida

BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

CRTEX NCLEO ACUMBENS LIMBICO FRONTAL ESTRIATO

REA TEGMENTAr VENTRAL

TUBRCULO OLFATIVO

NCLEO ARCUATO

EMINNCIA MDIA

Farmacodinmica
Receptores Bloqueados

D1
Fenotiaznicos Alifticos (Clorpromazina)

D2

5HT2A

H1 Musc

++

+++

+++

++

++

Piperaznicos (Flufenazina) +
Piperidnicos (Tioridazina) +

+++
++

++
+++

+
++

++
-

++
++

Butirofenonas (Haloperidol) +
Tioxantinas (Clorprotixene) ++

+++
+++

+/+++

+
+

+
++

+/++

Receptores dopaminrgicos

Receptores D1 - subtipos D1 e D5

Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

Receptores D1 e D5
AC
s

+
AMPc PKA
Transcrio gnica
PO3 PO3

Fosforilao de vrios substratos

CREB DNA

Receptores D2, D3 e D4
AC
i/o

K+

AMPc PKA
Transcrio gnica
PO3 PO3

Fosforilao de vrios substratos

CREB DNA

Potncia clnica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminrgicos do subtipo D2

D2 Dopamine receptors

Antipsicticos Atpicos

clozapina risperidona quetiapina olanzepina ziprazidona sertindol

Antipsicticos Atpicos
Antagonistas dos receptores:

- serotoninrgicos 5-HT2A - dopaminrgicos D1 e D2 - colinrgicos muscarnicos - adrenrgicos alfa1 e alfa2 - histaminrgico H1

Efeito antipsictico baixa relao


Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A

Receptor 5HT2A
DAG

Gq

PCL

PIP2

IP3
Retculo endoplasmtico

. : :.: :.
Ca 2+

fosforilao

CaMK

.. ..

PKC

calmodulina

fosforilao

Antipsicticos Atpicos
menor risco de efeitos neurolgicos melhor eficcia em relao aos sintomas negativos eficaz em pacientes que no respondem aos tpicos

Farmacocintica
Absoro
alguns antipsicticos - absoro errtica administrao intra-muscular

distribuio
lipossolibilidade ligao s protena plasmticas

Farmacocintica
Biotransformao
processos oxidativos no sistema P450 olanzepina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 conjugao

Excreo
renal e biliar

Farmacocintica
T1/2 = 20 - 40 horas
administrao intra-muscular de formas de liberao lenta - aumenta o T1/2 flufenazina oral - T1/2 = 20 horas forma de liberao lenta - T1/2 = 7 - 10 dias

Efeitos adversos

Efeitos neurolgicos
Distonia aguda
sintomas - espasmos musculares - face, pescoo, lngua, costas, crises oculogricas risco mximo - 1 - 5 dias tratamento - frmacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurolgicos
Acatisia
sintomas - sensao subjetiva de aflio e desconforto, necessidade de ficar em movimento risco mximo - 5 - 60 dias tratamento
reduo da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepnicos e propranolol

Efeitos neurolgicos
Parkinsonismo
sintomas - acinesia, rigidez muscular, mscara facial, marcha arrastada risco mximo - 5 - 30 dias incidncia - 15 % dos pacientes tratamento
ajuste da dose frmacos anti-parinsonianos

Efeitos neurolgicos
Sndrome neurolptica maligna (10%
mortalidade) sintomas - catatonia, estupor, febre, presso arterial instvel, aumento da creatinina quinase tratamento
suspender o frmaco tratmento de suporte dantrolene e bromocriptina

Efeitos neurolgicos
Tremor perioral
variante tardia do parkinsonismo tratamento
frmacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurolgicos
Discinesia tardia
prevalncia - 15 - 35% incidncia anual - 3 - 5% sintomas
movimentos coreifrmes rpidos, involuntrios e repetitivos da face, olhos, boca, lngua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distnicas sustentadas

Efeitos neurolgicos
Discinesia tardia
preveno
utilizar a dose mnima tempo de tratamento adequado uso de atipicos

tratamento
suspenso do frmaco frmacos anti - parkinsonianos agravam

Efeitos adversos
amenorria-galactorria, infertilidade, diminuio da libdo e ginecomastia

aumento do apetite e obesidade


boca sca, perda da acomodao visual e constipao hipotenso ortosttica, impotncia, dificuldade de ejaculao

Efeitos adversos
Discrasias sanguneas
clorpromazina
leucopenia (1:10.000 pacientes)

clozapina
agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)

Ictercia

Efeitos adversos
Pele
clorpromazina - urticria e dermatite (5% dos pacientes) fotossensibilidade

USOS CLINICOS
ESQUIZOFRENIA

COMPORTAMENTO DE VIOLNCIA IMPULSIVA

SNDROME DE TOURRETE (pimozida)

DISTRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMNCIA SENIL

USOS CLINICOS
DOENA DE HUNTINGTON (coria) - bloqueio dos
movimentos involuntrios CONTROLE DE NUSEAS E VMITOS TRATAMENTO DOS SOLUOS INCOERCVEIS (clorpromazina) PR-MEDICAO CIRRGICA (BDZ so preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

Perspectivas de desenvolvimento de novos frmacos


Intervenes farmacolgicas na transmisso glutamatrgica

Receptor NMDA
glutamato
Ca2+ Na+

PCP

glicina

Mg2+

Perspectivas
Tratamento
Glicina (0,8 mg/kg/dia) + antipsictico d-cicloserina (50 mg/kg) + antipsictico Cicloserina (50 mg/kg) + clozapina

Amostra
22 pacientes

Resultado
Melhora dos sintomas negativos Melhora dos sintomas negativos Piora dos sintomas negativos

Referncia
Heresco et al., Arch Gen Psychiatry, 1999. Van Berkel et al., Biol. Psychiatry, 1996 Goff et al, Biol. Psychiatry, 1999.

13 pacientes

17 pacientes

Perspectivas
Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA
CX516 X placebo (19 pacientes) melhora do desempenho em testes de ateno e memria (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol.,
2001)

Bibliografia
CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46:1388-1395, 1999.

ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p. 106-112, 2000.
SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.

Referncias
HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999.

GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001.
GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, E.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999. van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.