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Diabetes mellitus primria

DID (tipo 1)
DNID (tipo 2)
No obeso Obeso MODY

Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose

Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metablica Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistncia insulina

Diagnstico
IGlicmia Plasmtica
Jejum < 6.1 mmol / l < 110 mg / dl >=6.1 < 7.0 mmol / l > = 110 < 126 mg / dl >=7mmol / l > = 126 mg / dl Ps prandial < 7.7 mmol/l < 140 mg / dl >=7.7 < 11.1 mmol / l > = 140 < 200 mg / dl > = 11.1 mmo l/ l > = 200 mg / dl

Classificao

Normal

Intolerncia aGlicose

Diabetes mellitus

Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus
Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM POTG (2h) > 200 mg/dl - DM

POTG (2h) 140-200 mg/dl Diminuio tolerncia glicose


Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl Diab gestacional

In people with diabetes Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease


Mortality in People with Diabetes (US) Approximate Distribution of Causes of Death 50
50-75% death in DM are due to CVD

40 % of deaths 30 20 10 0
Ischemic heart disease Other heart disease Diabetes Cancer Stroke Infection Other

Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.

Efeitos da insulina

Fgado

Inibio glicogenlise Inibio da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipognese Inibio neoglicognese

Msculo
Adipcito

Aumento da captao glicose Aumento sntese proteica Aumento sntese glicognio

Aumento da sntese de TG Inibio lipase intracelular Aumento da captao glicose

Diabetic honeymoon
Capacidade secretria de insulina
Stress agudo GENETICA EXTERNA LINF T activados Autoimunidade Destruio cel beta

Diabetes clinica

Cetoacidose 12 13 14

anos

Cetose

Excesso de glicagina

Carencia de insulina
Liplise Aumento AGL Formao de ACoA Acetona, cido acetoacetico e beta hidroxibutrico

Reduo malonil CoA Aumento carnitina Activao carnitina aciltransferase Aumento ACoA

Insulinas

Aco rpida
Actrapid soluvel Actrapid HM penfill Inicio 0.5h, durao 6 h Inicio 1.5h, durao 18 h

Aco intermedia
Protaphane HM (NPH)

Aco longa
Ultratard (insulina~zinco) Inicio 6h, durao 26 h

misturas

Ex. Penmix 30 (30% soluvel+70% NPH)

Inicio 1h, durao 18 h

DIABETES MELLITUS TIPO II

DIABETES TIPO II
Doena metablica crnica, envolvendo distrbios no metabolismo dos carbohidratos, lpidos e protenas. O tratamento efectivo requer a compreenso das 3 principais desordens metablicas :

Resistncia insulina ;

Secreo aumentada de insulina ;


Aumento da gliconeognese heptica.

Insulino resistncia Hiperinsulinmia Dislipidmia

Hipertenso

Microalbuminria

Sindrome Metablico

Disfuno Vascular endotelial Fgado Gordo

Alterao da fibrinlise

Inflamao sistmica

Hipertrofia Benigna da Prstata

Os trs processos bsicos (estadios de desenvolvimento simplificado), incluem:

Resistncia insulina resposta diminuda do organismo Disfuno das clulas B-pancreticas alterao do

aos nveis de insulina secretados (defeito na aco da hormona e seu receptor celular);

padro secretrio pulstil de insulina (fase precoce) e defeito na libertao da insulina estimulada pela glc (fase tardia);

Hiperglicmia representada pela falncia das clulas B


(diabetes franca).

Progresso da Diabetes Tipo II


Resistncia insulina Hiperinsulinmia Fase Compensada (tolerancia glicose normal)
Factores Genticos

Disfuno celulas B Intolerncia a glicose Falncia celulas B

Hiperglicemia (gluconeogenese heptica) Aumento de Ac. Gordos Livres Diabetes tipo II

Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2


Tecido adiposo visceral Insulino-resistncia

Tecido Adiposo

Msculo
Liplise InsulinoResistncia Muscular Mobilizao de AGL

Fgado

Pncreas
Oxidao dos AGL

Oxidao dos AGL utilizao da glicose

produo de insulina

gliconeogenese

HIPERGLICEMIA

Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes


Concentrao plasmtica FFA msculo pncreas Inibio da funo clulas b Competio substrato Lipotoxicidade Output glucose heptica

fgado

Captao glucose mediada por insulina

Diabetes Tipo II

possvel prevenir a Diabetes ?


Estudos efectuados na Finlndia e USA mostraram que: 1. A modificao do estilo de vida (dieta, exerccio e diminuio do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 % respectivamente; 2. A utilizao de metformina sem interveno no estilo de vida reduziu o risco em 31% (DPP);

(1 - Finnish study, Tuomilehto J Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes


in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 DPP US Diabetes Prevention Programme2002)

possvel prevenir a Diabetes ?


Estes estudos concluram que, medidas como dieta e actividade fsica atrasam o desenvolvimento fenotpico da diabetes tipo II; De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1 linha durante um perodo de cerca de 3 meses, antes do incio do tratamento farmacolgico; Apesar da sua importncia, estas medidas no conseguem muitas vezes manter a glicmia normal durante perodos prolongados;

possvel prevenir a Diabetes ?

Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do clcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.

MANUSEIO DA DIABETES TIPO II


Diagnstico - usar um dos trs testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte): 1-Glicmia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicmia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerncia glicose positivo Educao sobre dieta e exerccio/monitorizao glicemia digital Objectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA1c < 7 % avaliado em trs meses Iniciar monoterapia se dieta e exerccio no forem suficientes

Classificao dos Agentes Anti-diabticos orais


1 Secretores de insulina
sulfonilureias - aco prolongada - 1 gerao ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) - 2 gerao (glimepiride, glipizide, gliburide)

metaglinidas (repaglinide, nateglinide) aco rpida

2 Sensibilizadores de insulina
biguanidas (metformina)

tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona)

3 Inibidores da glucosidase (acarbose, miglitol )

Tratamento
Eficcia Clnica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais: Classe dos agentes hipoglicemiantes Reduo da HbA 1c (%) Reduo da glicmia em jejum (mg / dl [mmol / l])

Sulfonilureias Meglitinidas Biguanidas Tiazolidinedionas Inibidores alfa-glucosidase

0.8 2.0 0.5 2.0 1.5 2.0 0.5 1.5 0.7 1.0

60 70 [ 3.3 3.9] 65 75 [ 3.6 4.2] 50 70 [ 2.8 3.9] 25 50 [ 1.4 2.8] 35 40 [ 1.9 2.2]

American Family Physician May 1, 2001- Volume 63 n 9

Agentes Anti-diabticos Orais


Sulfonilureias:
1 escolha no diabtico tipo II no obeso; 25% dos doentes controlam-se com monoterapia; So contra-indicados em presena de insuficincia renal; Diminui o seu efeito com a evoluo da doena levando a uma falncia secundria ( 5 a 10% doentes/ano).

Sulfonilureias

Estimulao das cel beta


(diminuio conduct ao K)

Ligeira inibio da secreo somatostatina

Gerao 1 Tolbutamida, cloropropamida, etc longa durao > 18h


Gerao 2 Glibenclamida, glipizide, glimepiride Curta durao aco 6-12 h > potencia

Ligeira inibio da secreo glicagina


Possvel aumento da sensibilidade Insulina Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol aumentam risco de hipoglicemia

Agentes Anti-diabticos Orais


Metaglinidas:
Indicados no controle da hiperglicmia ps-prandial; Maior efeito teraputico quando associado metformina; Devem ser administrados antes das refeies Eliminao heptica (alternativa s sulfonilureias na presena de insuficincia renal);

Reguladores da glicose posprandial

Nateglinida, repaglinida
Controlo da glicemia pos-prandial (risco de aumento de peso e hipoglicemia 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida))

Nateglinida Aumento da liberto da insulina, efeito rpido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada,

Libertadores de insulina

Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D

fenilalanina) Aumento da libertao de insulina (optimizao da fase de secreco precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico

Agentes Anti-diabticos Orais


Biguanidas ( metformina):
1 escolha no diabtico tipo II obeso; Diminui a produo de glicose heptica e aumenta a sua utilizao perifrica;
Reduz os triglicridos e os nveis de LDL-Colesterol; A sua utilizao reduz o risco de complicaes cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)

Quando utilizado na presena de intolerncia glicose reduz a incidncia de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N
Engl J Med 2002; 346:393)

Biguanidas

Metformina e fenformina
Excreo renal predominante

Aumento da sensibilidade insulina (fig, musculo) Reduo absoro de HC e viT B12 Inibio da neoglicognese Reduo secreo de glicagina Reduo libertao glicose pelo fgado Independente de cel beta funcionantes

Agentes Anti-diabticos Orais


Tiazolidinedionas:
Classe de anti-diabticos orais mais recente; Importante no sindrome metablico associado obesidade, dislipidmia e hipertenso arterial; Diminuem a resistncia insulina sobretudo quando usados em combinao com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001 Volume 63 n 9); Parecem melhorar a aco das clulas pancreticas (American Family
Physician, December 1, 2001);

Diminuem os triglicridos sricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfuno endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)

Tiazolidinedionas

Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc


Aumento dos efeitos perifricos da insulina > uptake glicose musculo Actuao nos receptores PPAR gama

Toxicidade heptica

Receptores Activao da Proliferao Peroxisomial (PPARs)


Membros da superfamlia

de receptores nucleares de factores de transcrio Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR
Activada por cidos gordos alimentares Regula os genes envolvidos no metabolismo dos cidos gordos

ADN
83% 86%

Ligando
68% 70%

PPARa PPARg PPARd

PPAR RXR

+/-

Willson et al (2000)

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR g Os PPAR g so receptores nucleares que regulam a expresso de vrios genes envolvidos no metabolismo. Controlam: a diferenciao dos adipcitos a acumulao de lpidos a sensibilidade insulina Efeitos no metablicos Defesas do hospedeiro Proliferao celular Tumorignese

Padres de Expresso dos receptores PPAR


PPARa Fgado Rim Corao Msculo PPARg PPARd

Tecido adiposo Quase todos os Intestino grosso tecidos Clulas monocitrias

Kliewer (1999)

Actividade Comparativa no PPARg humano


O NH S N O O

Pioglitazona
O N O HN O C O2H
N N O S O HO O O

NH
O O S

NH O

GI262570

Rosiglitazona

Troglitazona

0,1

10

100

1000

PPAR Humanog EC50 (nM)


Potncia
Adaptado de Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)

reas de Potential Preocupao Baseados em Estudos ou Achados ou Experincia com Troglitazona* Segurana cardaca Hemoglobina/hematcrito reduzida

Expanso de volume plasmtico


Ganho de peso

Segurana heptica

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Potenciais Efeitos Colaterais

Efeito Colateral Ganho de peso Aumento das LDL Reteno de lquidos Interaces medicamentosas Hepatotoxicidade Hipertrofia cardaca

Frequncia Relativa +++ ++ + + +

?
?

Induo de plipos clicos

Inibidores alfa-glucosdase

Acarbose, miglitol, voglibose Inibio das dissacaridses Diarreia e flatulencia Diminui absoro metformina

Agentes Anti-diabticos Orais

Inibidores da glucosidase :
Atrasam a absoro da glicose e outros monossacricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrlise dos CBH; A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerncia glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072); So contra-indicados na presena de doenas intestinais crnicas, ulcerao do clon e obstruo intestinal de qualquer ordem;

OUTROS

Insulin releasers : novas glitazonas darglitazona, T174 Agonistas PPAR alfa (reduo oxidao dos AG) Moduladores metabolicos inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidao AG cadeia longa e a neoglicogenese) Farmacos antiobesidade orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide

FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE (RIMONABANT) Reduo ponderal e cessao de fumar

INSULINA INALATRIA

Agentes Anti-diabticos Orais

Teraputica combinada :
O objectivo do tratamento diminuir a HbA1c at 7 % ( a monoterapia diminui cerca de 2%); Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito mximo com metade da dose mxima recomendada; A adio da 2 droga prefervel ao aumento da dosagem da 1 nos doentes com hiperglicmia persistente ( Tratment Guidelines from the Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002);

Teraputica combinada :
Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progresso da doena provoca hiperglicmia; Aps 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adio de 2 droga. Aps 9 anos esta proporo aumenta para 75% (RC Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005); A 2 droga adicionada deve ter diferente mecanismo de aco;

A insulinoterapia instituda quando h falncia secundria aos anti-diabticos orais (control glicmico inadequado)

Opes de Terapia Combinada

Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + + Meglitinida Tiazolidinedionas Biguanida ou Tiazolidinedionas ou Inib. glucosidase

Biguanida + Inib. glucosidase

Terapia de comb.Tripla Sulfonilureia+biguanida+ Tiazolidinedionas ou Sulfonilureia+biguanida+ Inib. glucosidase

Se o objectivo teraputico no for conseguido com estas combinaes, adicionar insulina

Opes para Monoterapia


sulfonilureias Meglitinidas
Populao alvo Populao alvo Biguanidas Populao alvo
- Excesso peso/obeso -Resistncia insulina

Tiazolidinedionas Populao alvo


- Resistncia insul. - Exc. peso/obeso

Inibidores glucosidase Populao alvo


- glc posprandial

- recente - recente - < 5 anos durao - glc pos prandial

Vantagens

Vantagens

Vantagens

Vantagens
-necessidade insulina - risco de hipoglc

-rpida reduo de - risco de hipoglc - no peso glicmia - aco curta - risco hipoglc -baixo custo - dose ajustada refeio

Vantagens
- riscohipoglc

Desvantagens
-aumento de peso -risco de hipoglicmia

Desvantagens
- alto custo

Desvantagens
- disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica

Desvantagens

Desvantagens

-alto custo - alto custo - distrbios GI - peso - inicio de aco lento - toxicidade hepatica

Iniciar terapia combinada se um nico agente for insuficiente

Sites of Action by Therapeutic Options


PANCREAS LIVER Therapy: Biguanides Thiazolidinediones INCREASED GLUCOSE PRODUCTION DECREASE D INSULIN SECRETIO N Therapy: Sulfonylureas Meglitinides Insulin

HYPERGLYCEMIA
INTESTINE Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors INCREASED GLUCOSE ABSORPTION MUSCLE

DECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE


ADIPOS E TISSUE Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides)

Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.

Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2


GPJ >126 Dieta e exerccio Monoterapia
126-140 mg/dL Metformina Glitazonas Acarbose 140-200 mg/dL 200-240 mg/dL 240-300 mg/dL SemS/Sint >300 mg/dL S/ Sint Sint Insulina

Acarbose S/ Sint Sint Meglitinidas Sulfonilureia Glitazona s Sulfonilureia Metformina Sulfonilureia Metformina

Sulfonilureia Sulfonilureia

Oral Combinada

Teraputica Tripla

Critrios em evoluo
Se GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?) HbA1c >8% (7%?)
Adicione 2 ADO e aumente at dose mxima

Se no h melhoria:
Tente outro sensibilizador Ou teraputica tripla? Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao jantar ou ao deitar

Concluses
O diagnstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o surgimento das complicaes tardias. Para isso recomendam-se despistes peridicos sobretudo em indivduos com factores de risco. A modificao do estilo de vida benfica atrasando o aparecimento da doena ; A monitorizao permanente atravs da glicmia digital fundamental para manter o doente controlado por perodo mais prolongado. S possvel atrasar as complicaes com a normoglicmia;

So componentes importantes do tratamento, o manuseio dos factores de risco no glicmicos, inclundo dislipidmia e HTA ;

Concluses
Terapias combinadas so provvelmente melhores para o controle dos nveis de glicmia, especialmente quando h progresso da doena; A insulina usada em doentes que no normalizam a HbA1c com doses mximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento com insulina (esta a progresso natural da doena).