Lipidosis

Tema 16 (Bolilla5)
Dra. Mara Sofa Gimnez
mgimenez@unsl.edu.ar

TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolpidos. Deficiencia de ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Gaucher. Leucodistrofia globoide y metacromtica. Deficiencia mltiple de sulfatasa. Enfermedad de Fabry. Gangliosidosis Enfermedad de Wolman. Diagnstico. Enzimoterapia. Diagnstico prenatal. Participacin en la transduccin de seales.

TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS

Trastornos del metabolismo de los lpidos

CLASIFICACIN de los lpidos

- Simples o triglicridos - Complejos : esfingolpidos, fosfolpidos y

colesterol.

Trastornos del metabolismo de los lpidos. Clasificacin

1.- Trastornos de la oxidacin mitocondrial de los
cidos grasos 2.-Trastornos de los cidos grasos de cadena muy larga trastornos peroxisomales:
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia autosmico-recesiva Sndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal)

3.- Lipidosis 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las

lipoproteinas

Metabolismo de A. Grasos
Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energa, sobre todo en situaciones de
ayuno y estrs metablico. Corazn, msculo esqueltico e hgado, rganos particularmente dependientes de esta va (cuerpos cetnicos). Ms de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta va: Etapas: Captacin y Activacin de los AG por las clulas. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidacin. Sntesis de los Cuerpos Cetnicos.

El producto final es el Acetil-coA.

Metabolismo de los cidos grasos

Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos (MCAD)

Los trastornos de la -Oxidacin : grupo

complejo de enfermedades:
>25 entidades diferentes.

Base gentica:
Incidencia subestimada. Espectro clnico y pronstico extremadamente variable.

Trastorno ms frecuente: Dficit de MCAD.

Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos (MCAD): Clnica

Hipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria Miocardiopata y/o miopata de gravedad variable Hepatopata de gravedad variable Otros: Muerte sbita Tubulopata Polineuropata

Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos (MCAD): Diagnstico

Sospecha clnica!!! Demostracin de metabolitos anmalos en plasma o en orina. Demostracin del dficit enzimtico en cultivo de fibroblastos. Demostracin de la mutacin: Gentica molecular

Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos (MCAD)

Tratamiento
Evitar periodos de ayuno. Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorcin lenta. Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en funcin del trastorno metablico. Suplementos con Carnitina: Controvertido. Riboflavina: Controvertido.

Adrenoleucodistrofia
Forma Neonatal: Autosmica recesiva

Forma Infantil: Recesiva ligada a X

Adrenoleucodistrofia

Adrenoleucodistrofia
Forma Neonatal:
Hipotona severa progresiva Muerte precoz. Forma Infantil: Leucoencefalopata progresiva: Espasticidad Insuficiencia suprarrenal

Adrenoleucodistrofia Infantil

Adrenoleucodistrofia Infantil

Adrenoleucodistrofia: Diagnstico

Sospecha Clnica Elevacin de cidos Grasos de Cadena

Muy Larga Resonancia Magntica Nuclear Confirmacin: Posibilidad de estudio gentico

LIPIDOSIS
Depsito de lpidos en los lisosomas en forma
de glucoesfingolpidos Dficit de una hidrolasa especfica Manifestaciones clnicas por depsito en SNC y /o tejidos perifricos Los esfingolpidos forman parte de la membrana celular. Su estructura bsica es la esfingosina

LIPIDOSIS
Esfingosina Aminocido serina + cido palmtico

Esfingosina + A. Graso = Ceramida

Glucocerebrsido Esfingomielina Galactocerebrsido Ganglisido Son compuestos que deben estar degradados o reciclados por las enzimas lisosomales

LIPIDOSIS
1.- Gangliosidosis GM1 2.- Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis
GM2 I) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2 II) 4.-Enfermedad de Niemann-Pick 5.-Enfermedad de Gaucher 6.-Enfermedad de Fabry

LIPIDOSIS
7.- Enfermedad de Schindler 8.- Leucodistrofia metacromatica 9.- Deficit de sulfatasa multiple 10.-Enfermedad de Krabbe 11.- Enfermedad de Batten 12.-Enfermedad de Wolman 13.-Fucosidosis

GANGLIOSIDOSIS GM1

Dficit de la enzima lisosomal betagalactosidasa GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos perifricos Gentica: brazo corto del cromosoma 3 Forma infantil y tarda

GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma infantil

- Hepatoesplenomegalia al nacer - Edema de extremidades - Erupciones cutneas neonatales - Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Mancha color rojo cereza en la mcula( 50%) - Hernias y edema escrotal - Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez articular (Fenotipo= enfermedad de Hurler).

GM1

GANGLIOSIDOSIS GMI Forma Infantil

- Miocardiopata:
- Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda.

- Alteraciones radiolgicas :
- Disstosis mltiple (similares a las de las mucopolisacaridosis)

- TAC y RM cerebral :
- Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizada

- Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Muerte precoz a los 3-4 aos con disfagia, sordera y ceguera

Fenotipo

GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma Tarda

- Edad de aparicin variable - Ataxia, disartria y espasticidad como en la parlisis cerebral No afectacin visceral No facies tosca No disstosis multiple Deterioro clnico lento Sobreviven hasta la cuarta dcada de vida

GANGLIOSIDOSIS GM

DIAGNSTICO - Clnica - Mdula sea, biopsia pulmonar y heptica = clulas espumosas - Queratn sulfato en hgado y orina - Estudio enzimtico de los leucocitos de fibroblastos cutneos - Diagnstico prenatal TRATAMIENTO - Cuidados sintomticos

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS

Afecta al SNC Frecuente en judos ashkenazi (1/4000) Dficit de beta-hexosaminidasa A y B A los 5 meses hiperacusia + reduccin del contacto ocular, enfoque visual y ceguera Retraso psicomotor con hipotona grave al final del primer ao de vida y convulsiones Aumento tamao craneal sin hidrocefalia No alteraciones seas Muerte entre los 2-4 aos Forma tarda juvenil: ataxia y disartria

TAY-SACHS

TAY-SACHS

Herencia Tay-Sachs

Enfermedad de Tay-Sachs

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
DIAGNOSTICO - Clnica : retraso grave+ mancha rojo cereza, no hepatoesplenomegalia - Dficit de beta-hexosaminidasa A en plasma, cultivo de fibroblastos cutneos leucocitos - Gentica molecular : cromosoma 15 - Diagnstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores) TRATAMIENTO - No existe

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

Judos de origen ashkenazi Dficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B) Inicio a los 3-4 meses Fallo de medro Retraso psicomotor y deterioro neurolgico progresivo Hepatoesplenomegalia No disstosis multiple Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
DIAGNSTICO - Clulas espumosas en la mdula osea - Gentica molecular: cromosoma 11 TRATAMIENTO No existe

Enfermedad de Niemann-Pick

ENFERMEDAD DE GAUCHER
Depsito de glucosilceramida
( glucocerebrsido ) en el sistema reticuloendotelial La forma clsica es frecuente en los judos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al SNC Afectacin neurolgica variable segn tipo Forma juvenil asociada a deterioro neurolgico de inicio tardo

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Dficit de beta-glucocerebrsido-hidroxilasa Esplenomegalia = primer signo clnico Hiperesplenismo e insuf. de la mdula sea Pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia Hepatomegalia moderada Alteraciones radiolgicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer

ENFERMEDAD DE GAUCHER

ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones Radiolgicas

ENFERMEDAD DE GAUCHER
DIAGNSTICO - Clnico: esplenomegalia y anemia leve no explicada - Aspiracin de mdula sea - Gentica molecular : cromosoma1

E. GAUCHER

ENFERMEDAD DE GAUCHER: Mdula sea

ENFERMEDAD DE GAUCHER
TRATAMIENTO - Esplenectoma en desuso - Reposicin enzimtica:
- Ceredase cerezyme 15-60 U/kg x 4 semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas

Lecodistrofia Metacromtica
- LEUCODISTROFIA
METACROMTICA Deficit de arilsulfatasa A = Depsito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia blanca
FORMA INFANTIL - Forma grave y frecuente - Irritabilidad, incapacidad para andar, hiperextension de las rodillas. - Convulsiones mioclnicas. - Atrofia ptica, tetraparesia espstica FORMA JUVENIL - Ataxia, deterioro y dificultades emocionales - Curso lento - Aparece a los 20 aos FORMA DEL ADULTO. Tarda

LEUCODISTROFIA METACROMTICA
Los sulfatos no degradados se depositan
en la sustancia blanca = desmielinizacin Reduccin en el nmero de clulas de oligodendroglia No hay afectacin visceral ni de la mdula sea

LEUCODISTROFIA METACROMTICA

LEUCODISTROFIA METACROMTICA
DIAGNSTICO - Clnica - Biopsia del nervio safeno externo con depsitos metacromticos - Orina con excrecin de sulfatos - EMG:disminucin de la conduccin nerviosa - TAC y RM: atenuacin de la sustancia blanca - Estudios enzimticos de los leucocitos y cultivos de fibroblastos cutneos - Gentica molecular: cromosoma 22

LEUCODISTROFIA METACROMTICA
TRATAMIENTO - No existe - El transplante de mdula sea mejora los niveles enzimticos,pero no el deterioro neurolgico PRONSTICO - En la forma infantil tarda viven 2-4 aos y en la juvenil 4-6 aos despus del diagnstico