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RA Diez 26-08-13
Pared de micobacterias
Micobacterias no tuberculosas
Pueden ocasionar: Infeccin respiratoria baja, similar a TBC (M kansasii, M avium-intracellulare), Linfadenitis cervical (M scrofulaceum), Infecciones de piel y partes blandas (M ulcerans, M marinum), o Enfermedad diseminada (en personas infectadas con HIV).
Mycobacterium leprae
La lepra es una infeccin de: Piel, Nervios perifricos, y Membranas mucosas. Diversas lesiones (granulomas), hipopigmentacin y anestesia, especialmente en las reas ms fras del cuerpo.
RESISTENCIA
The History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...Here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root. Anonymous Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000
Qu pas en Israel?
Inmigracin masiva de Etiopa y ex-Unin Sovitica desde 1990, con inmigrantes tuberculosos, cambi el programa de control en 1997. La tasa de TB aument de 3 por 100.000 antes de 1991 a 10 por 100.000 desde 1991, estable desde entonces, sin cambio en la poblacin nacida en Israel (sigue en 3/100.000). En inmigrantes, 3000 por 100.000 y 700 por 100.000 (los de Etiopia y URSS, respectivamente). 85% de los casos nuevos son en gente nacida fuera de Israel y 65% son nuevos inmigrantes. En la dcada pasada, se detect MDRTB en 5,8 a 14,6% de los casos, anualmente. En algunas cohortes de inmigrantes, la MDRTB llega a 37% de los casos.
Weiler-Ravell et al., Public Health. 2004; 118:323.
Y....?
En 1997, reestructuraron el sistema para adoptar todas las recomendaciones de OMS, incluyendo terapia directa observada y tratamiento gratuito ambulatorio. En 3 aos la tasa de tratamientos completos pas de 55% (comienzos de los 90) a ms del 90% . En 1994 (antes del programa) iniciaron acciones legales contra un homeless alcohlico con MDRTB, que NO segua el tratamiento. Se propona aislamiento compulsivo, ante el fracaso de otras medidas y necesidad de defender salud pblica (en base a ordenanza britnica de 1940). Esa ordenanza incluye instancia judicial.
Cmo sigui?
Hicieron algunas modificaciones, actualmente en vigencia para control de TBC: La libertad individual slo puede ser limitada en circunstancias extremas, cuando todas las medidas alternativas para evitar su diseminacin han fracasado; El paciente NO puede ser forzado a tomar tratamiento, pero permanecer en aislamiento mientras sea contagiante (extendido positivo); Debe comprobarse que se ha realizado un esfuerzo honesto y persistente para persuadir al paciente de aceptar el tratamiento, incluyendo medidas para aumentar la adherencia;
Contina...
Cmo sigui?
Continuacin... Cuando el paciente no sea contagiante, debera ser dado de alta, con la condicin de que contine aceptando el tratamiento. Si no cumple con el seguimiento, deber volver al estado de aislamiento coercitivo, y; Un Comit de Apoyo, consistente en un clnico, un experto en salud pblica y un representante del ministerio de justicia debe revisar cada caso en forma mensual e insistir con el alta, con las pautas del punto previo. Estre sistema est en vigencia y de hecho, ha sido aplicado.
continuacin ...
RESULTS: Among more than 8000 patients with tuberculosis, regulatory orders were issued for less than 4 percent. Among patients with a variety of social problems, only a minority required regulatory intervention: 10 percent of those with injection-drug use, 16 percent of those with alcohol abuse, 17 percent of those who were homeless, 29 percent of those who used "crack" cocaine, and 38 percent of those with a history of incarceration. A total of 150 patients were ordered to undergo directly observed therapy, 139 patients to be detained during therapy, 12 patients to be examined for tuberculosis, and 3 patients to complete treatment. These 304 patients had a median of three prior hospitalizations related to tuberculosis and one episode of leaving the hospital against medical advice. Repeatedly noncompliant patients and those who left the hospital against medical advice were more likely than others to be detained. The median length of detention was 3 weeks for infectious patients and 28 weeks for noninfectious patients. As compared with patients ordered to receive directly observed therapy, the patients who were detained remained infectious longer, had left hospitals against medical advice more often, and were less likely to accept directly observed therapy voluntarily. Altogether, excluding those who died or moved, 96 percent of the patients completed treatment, and 2 percent continued to receive treatment for multidrug-resistant tuberculosis.
Resistencia primaria
Modalidades de tratamiento
Dado que es probable y grave que aparezca resistencia, el tratamiento se hace con combinaciones de drogas. Usualmente involucra dos fases: Inicial (con al menos tres drogas) Continuacin (con dos drogas, en casos completamente sensibles) En regmenes supervisados o no supervisados. Requiere profesional especializado, especialmente en casos resistentes o compromiso extrapulmonar.
Fase inicial
Uso simultneo de 3 4 drogas para reducir lo ms rpidamente posible la poblacin de micobacterias, evitando la aparicin de resistencia. Usualmente se emplean isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en forma diaria durante 2 meses. A veces se usa estreptomicina (por ej. resistencia inicial conocida a INH). Si a los 2 meses todava no est resuelta la sensibilidad, continuar con PZM y ETB hasta tener el resultado.
Fase de continuacin
Despus de la fase inicial, si la micobacteria es sensible, se contina con isoniazida y rifampicina durante 4 meses (preferentemente en combinacin). Puede ser necesario un tramiento ms prolongado en caso de meningitis o para micobacterias resistentes (las que tambin pueden requerir cambiar los componentes del rgimen de tratamiento).
Regmenes no supervisados
Son apropiados para pacientes que probablemente van a hacer bien el tratamiento sin una supervisin directa (el resto debe hacer el tratamiento supervisado) Las dosis se calculan por kg de peso empezando con combinacin triple (INH, PZM, RFP) y etambutol por separado durante la fase inicial. En la fase de continuacin, rifampicina e isoniazida en asociacin fija. Si las combinaciones NO son apropiadas, las mismas drogas por separado
Regmenes supervisados
Cuando es esperable un problema de adherencia (frecuente), la administracin de las drogas debe ser completamente supervisada (modalidad conocida como DOT, por directly observed therapy) Estos pacientes reciben isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol (o estreptomicina) 3 veces por semana, con supervisin, durante los dos primeros meses, y luego, isoniazida y rifampicina, 3 veces por semana en los siguientes 4 meses. Las dosis son proporcionalmente mayores.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: los regmenes estndar pueden ser utilizados durante el embarazo y la lactancia. La estreptomicina NO puede ser utilizada durante el embarazo. Nios: se administran los regmenes estndar (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en fase inicial de 2 meses, seguidos con isoniazida y rifampicina en los 4 siguientes) con las dosis apropiadas. Se requiere especial cuidado porque es muy difcil evaluar la visin o detectar sntomas visuales en nios pequeos.
Metabolismo de la isoniazida
Tostmann et al., J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23:192
La acetilacin es fundamentalmente por NAT2, una enzima muy polimrfica, lo que resulta en varios fenotipos diferentes para la acetilacin
Toxicidad de rifampicina
Tiene efectos adversos dosis-dependientes e interacciones importantes. En los primeros 2 meses, es comn aumento leve de transaminasas (no requiere suspensin). Si es ms severo (por ej., si haba enfermedad heptica preexistente), cambiar. En el tratamiento intermitente se han descripto varios sndromes (en conjunto, hasta 20-30% de los pacientes): manifestaciones gripales, sntomas adbominales, sntomas respiratorios, colapso cardiovascular, insuficiencia renal y prpura trombocitopnica. Interacciones por induccin de CYP3A4, Pgp y otros
Quinolonas en TBC
A veces se usan en TBC multi-resistente, aunque no hay muchos datos. Una revisin Cochrane reciente (sobre 11 ensayos y 1514 pacientes) concluy que: Slo ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina y moxifloxacina han sido correctamente estudiadas. No se puede recomendar el uso de ciprofloxacina para tratar TBC (al usarla en reemplazo de otras drogas en TBC sensible aument la tasa de recadas) Hay en curso ensayos con otras quinolonas nuevas. No se encontraron diferencias esparfloxacina y ofloxacina en TBC resistente. Cochrane Database Syst
Rev. 2008;(1):CD004795
Drogas en desarrollo
En evaluacin para tuberculosis multiresistente: Bedaquilina Delamanida Ya existe controversia sobe su empleo
Drogas anti-leprosas
Pared de M. leprae
El esquema anterior...
La membrana plasmtica est cubierta por la pared celular, de pptidoglicano unido covalentemente al galactano (por una unidad ligadora de arabinogalactano. Tres cadenas ramificadas de arabinano estn a su vez unidas al galactano. Los cidos miclicos estn unidos a los terminales de las cadenas de arabinano, para formar la hoja interna de una pseudo-bicapa lipdica. La hoja externa est formada por los cidos miclicos de los monomicolatos de trehalosa (TMM) ay por los cidos micoseroicos de los dimicocerosatos de ftiocerol (PDIMs) y los PGLs. Tambin presenta una cpsula.
Cmo sigue?
En (B) M. leprae entra al compartimento endoneural a lo largo de los vasos, desde focos dentro o sobre el perineuro (p), y se extienden por l al interior del nervio, aunque se desconoce el mecanismo. Una vez dentro del nervio, los bacilos son fagocitados por las clulas de Schwann (SC, representadas como capas concntricas de mielina que rodean los axones). Estos eventos no dependen de la respuesta inmune, pero en cambio el desarrollo ulterior de neuritis parece depender de la respuesta inmune del paciente contra M. leprae.
Cmo depende?
En (C), si no hay respuesta efectiva (por ej., lepra lepromatosa), los bacilos proliferan dentro de los macrfagos y las clulas de Schwann. Aparecen inflamacin y engrosamiento perineural, con un aumento de la carga bacilar en epineuro y endoneuro. Como M. leprae es un patgeno intracelular indolente y bien adaptado, durante mucho tiempo los axones NO son seriamente daados y se conserva un grado variable de funcin nerviosa hasta las fases tardas de la enfermedad.
Problema general
Es una enfermedad infrecuente, poco contagiosa, con pobre respuesta al tratamiento. Creciente frecuencia de resistencia a dapsona (y a otras drogas) Las drogas recomendadas son dapsona, rifampicina y clofazimina. Aunque otras drogas son algo activas (por ej. ofloxacina, minociclina o claritromicina), ninguna es lo suficiente y deben ser reservadas como segunda lnea. Para lepra multibacilar (lepra lepromatosa, borderline lepromatosa y borderline) se recomienda un rgimen con tres drogas. Para lepra paucibacilar (borderline tuberculoide, tuberculoide e indeterminada) se usa un rgimen con 2 drogas.
Lepra multibacilar
Tambin existen modalidades supervisadas y no supervisadas para clofazimina; la rifampicina es siempre supervisada. En el rgimen supervisado, se administra rifampicina UNA VEZ POR MES, clofazimina UNA VEZ POR MES y dapsona sin supervisin todos los das. Alternativamente, se supervisa la dosis nica mensual de rifampicina y el paciente solo toma dapsona todos los das y clofazimina da por medio.
Lepra paucibacilar
El tratamiento dura 6 meses (si se interrumpe, se retoma hasta completar los 6 meses). Se emplea rifampicina una vez por mes y dapsona todos los das.
Dapsona
Es una sulfona, con mecanismo similar a sulfonamidas y efectos adversos cualitativamente parecidos. Adems de lepra, tiene otros usos infrecuentes (dermatitis herpetiforme y pneumocistosis). A veces es necesario administrarla en embarazadas, lo cual requiere suplemento de cido flico (5 mg/d) y prever riesgo de hemlisis neonatal o metahemoglobinemia al administrarla en el tercer trimestre.
Clofazimina
Mecanismo desconocido; tal vez sea por reduccin enzimtica selectiva en micobacterias y generacin de ROS en ellas. Efectos adversos: intolerancia digestiva, con vmitos (pueden requerir hospitalizacin), cambio de color (marrn o negro de las lesiones y piel), cambio de color del pelo e incluso de secreciones corporales. Hiperglucemia, prdida de peso, otros.