Activacin de Linfocitos T

Presentacin Clase I

Presentacin Clase II

Generalidades
Los linfocitos T vrgenes se activan en los tejidos linfticos perifricos Los LT efectores reconocen los antgenos en los tejidos linfticos o en tejidos perifricos no linfticos y son activados para ejercer su accin La activacin de los LT requiere el reconocimiento del antgeno presentado por la CPA, seales de co-estimulacin y citoquinas Los LT vrgenes son activados por clulas dendrticas, los LT efectores pueden ser activados por otras APC

Respuestas funcionales
Como respuesta al reconocimiento antignico y la co-estimulacin los linfocitos T secretan citoquinas, proliferan y se diferencian

Etapas de la activacin

Activacin de los CD4+

La diferenciacin del LTCD4+ virgen a clulas efectoras requiere del reconocimiento antignico y co-estimulacin La presentacin antignica la debe realizar la clula dendrtica con antgenos unidos a las molculas HLA-II
Como respuesta a la presencia de productos bacterianos la CD expresa molculas de coestimulacin como B7-1 y B7-2

Expansin clonal, secrecin de IL-2, expresin del IL-2R de alta afinidad Diferenciacin, a efectores secretores de ILs

Activacin de los CD8+

Su activacin requiere reconocimiento antignico y segundas seales El CD8+, reconoce antgenos unidos a molculas HLA-I. La CD puede transportar antgenos de los fagosomas al citosol para que estos sean procesados y presentados en molculas HLA-I (presentacin cruzada) La activacin completa del CD8+ requiere de la participacin del CD4+, la colaboracin depende de la eficiencia de la CPA en la presentacin, y es ms requerida cuando la respuesta de la inmunidad innata es dbil.

Activacin de los CD8+

Expansin clonal, est dirigida por ILs como la IL-12, IL-15, e IL-17. La frecuencia del hallazgo de linfocitos especficos puede aumentar de 1 cada 105 o 106 linfocitos, a 1 cada 10 linfocitos. Diferenciacin a CTLs, involucra la obtencin de la capacidad para eliminar otras clulas, inluye el desarrollo de protenas de membrana como perforinas y granzimas, secrecin de IFN-g, linfotoxina y TNF

Co-estimulacin
Las molculas ms caractersticas son las B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) en la APC y la CD28 en el LT Las seales liberadas permiten la supervivencia celular, produccin de ILs como la IL-2 La expresin de co-estimuladores es regulada y se inicia en el momento y lugar correcto, es favorecida por la activacin de receptores tipo toll y por el IFN-g, producidos en la respuesta innata. Adems la expresin CD40 de la CPA y su unin al CD40L del CD4+ favorece la expresin B7 en la CPA En el timo la seal CD28 con B7 permite la formacin de LTReg (CD4+CD25+)

Co-estimulacin

Rol del CD40

Complejo TCR
La activacin tiene como finalidad la transcripcin de genes silentes que median las respuestas efectoras de los LT. La transduccin de seales por el TCR de inicia por la unin de mltiples receptores antignicos y co-receptores.

Cintica de la Expresin Gentica

Formacin de la Sinapsis
Cuando el TCR reconoce el complejo pptido-HLA, numerosas protenas de superficie y molculas de sealizacin se movilizan al lugar del contacto para formar la sinapsis inmunolgica o cluster de activacin supramolecular

Sinapsis Inmunolgica

Sealizacin del LT

Citoquinas de los LT
Citoquina
Interleuquina 2 (IL-2) Interleuquina 4 (IL-4) Interleuquina 5 (IL-5) Interferon g (IFN-g) Factor beta transformante del crecimiento (TGF-b)

Accin
Estimulacin del crecimiento del Linfocito T Cambio de isotipo del LB a IgE Activacin de eosinfilos Activacin de macrfagos Inhibicin de la activacin del Linfocito T

Fuente
LTCD4+ y LTCD8+ LTCD4+, mastocitos LTCD4+, mastocitos LTCD4+, LTCD8+, clulas NK LTCD4+; otros grupos celulares

Interleuquina 2

Diferenciacin CD4+

Diferenciacin CD4+
Propiedad Produccin de citoquinas - IFNg, IL2, TNF - IL-4, IL-5, IL-13 - IL-10 - IL-3, GM-CSF Receptores de citoquina - IL-12R cadena b - IL-18R Receptores de quimioquina - CXCR3, CCR5 - CCR3, CCR4 Ligandos para selectina P y E Isotipos de Acs estimulados Activacin de macrfagos TH1 +++ +/++ ++ ++ +/++ ++ IgG2a (ratn) +++ TH2 +++ ++ ++ ++ +/+/IgE;IgG1 (ratn) IgG4 (humano) -

Activacin TH1

Activacin TH2

Activacin de Linfocitos B

Caractersticas: Respuesta Humoral

La activacin del LB y la generacin de clulas productoras de anticuerpos se da en fases La formacin de anticuerpos contra antgenos proteicos depende de la colaboracin del linfocito T La respuesta para polisacridos y lpidos no requiere la colaboracin del LT Las clulas productoras de anticuerpos pueden permanecer por mucho tiempo Los cambios de isotipo y la maduracin de la afinidad se producen en la respuesta T-dependiente Las respuestas primaria y secundaria difieren cualitativa y cuantitativamente

Fases de la respuesta humoral

Reconocimiento Activacin Proliferacin Diferenciacin
Clulas productoras de anticuerpos Clulas de memoria

Fases de la respuesta humoral

Respuesta primaria y secundaria

Caracterstica Respuesta Primaria Respuesta Secundaria

Tiempo postinmunizacin

5 a 10 das

Usualmente 1 a 3 das
Alta Incrementos relativos de IgG y en algunos casos IgA o IgE Alto perfil de afinidad (maduracin de la afinidad) Slo para antgenos proteicos

Mxima respuesta Pequea Isotipo Afinidad Usualmente IgM > IgG Bajo perfil de afinidad

Antgeno inductor Cualquier inmungeno

Requisitos para inmunizacin

Dosis relativamente altas de antgenos, optimizados con adyuvantes (ag proteicos)

Dosis bajas de antgenos, los adyuvantes pueden no ser necesarios

Respuesta primaria y secundaria

Reconocimiento de Antgenos no proteicos

El reconocimiento antignico es iniciado por la unin del antgeno a la inmunoglobulina de membrana que forma parte del receptor La transduccin de seales depende del complejo receptor de antgeno (BCR). La activacin se produce en los tejidos linfoides, el linfocito llega guiado por la citoquina CXCL13 secretada por la CD y l expresa el receptor CXCR5. Despus del reconocimiento, la sobrevivencia celular depende de seales derivadas del BCR y de la citoquina BAFF familia del TNF, entre otras. La activacin del BCR se hace en conjunto con las cadenas Iga e Igb que forman parte del complejo receptor

Complejo Receptor (BCR)

Activacin por antgenos no proteicos

Reconocimiento cruzado de receptores Fosforilacin de tirosina Activacin de intermediarios bioqumicos:
Fosfolipasa Cg (PLCg) Ras-MAP cinasas (RasGTP, RacGTP)

Activacin enzimtica Generacin de factores de transcripcin

Rol del CRs como co-receptor

Seales de molculas del complemento
C3 C3b C3d que se une a CR2 (CD21) CR2 se expresa junto con CD19 y TAPA-1 (CD81) (complejo co-receptor del linfocito B)

El reconocimiento de C3d se debe producir en presencia de microbios y antgenos que pueden activar complemento Tambin funciona como mecanismo de amplificacin de la respuesta humoral (C3d hace que el angeno sea 1,000 veces ms inmunognico)

Segundas seales

Respuestas Funcionales

Respuesta T dependiente
La colaboracin LT es necesaria para la respuesta contra antgenos proteicos.
Expansin clonal Cambio de isotipo Diferenciacin a clulas de memoria

Los eventos iniciales se dan en la zona rica en LT de los folculos primarios La fase tarda tiene lugar en el microambiente de los centros germinales de los folculos linfoides:
Maduracin de la afinidad Generacin de clulas de memoria Ms cambio de isotipo

Colaboracin del LT

Presentacin Antignica por LB

La presentacin se produce en la zona de linfocitos T Los linfocitos especficos son capaces de captar, internalizar procesar y presentar antgenos a los LT en CPH clase II La unin del antgeno a la Ig de membrana aumenta la capacidad del LB para activar al LT (expresin B7)

Presentacin Antignica

Colaboracin B-T: CD40CD40L

Los LT activados y co-estimulados por B7, expresan la molcula CD40L (ligando de CD40, CD154), que se une al receptor CD40 del LB que presenta el antgeno La interaccin estimula provoca cambios en los trmeros de CD40 que da lugar a la activacin de la familia de protenas TRAF (asociadas al TNF) las que inducen la generacin de NF-kB y AP-1 La interaccin CD40 permite la formacin del centro germinal y la aparicin de la deaminasa inducida por activacin que permite el cambio de isotipo.

Colaboracin CD40 CD40L

Los LT activados secretan citoquinas que junto con el CD40L estimulan la proliferacin y produccin de anticuerpos de diferentes isotipos La IL-2, IL-4 e IL-21 amplifican la proliferacin y diferenciacin; las citoquinas BAFF, APRIL e IL-6 actan como factor de crecimiento para las clulas diferenciadas

Colaboracin LT-LB: CD40

Cambio de Isotipo
El cambio de isotipo se produce en el tejido linfoide perifricos. Las citoquinas influyen en el tipo de Ig:
IL-4: IgE IFNg: IgG2a (ratn)

Eventos Tardos
Hacia el da 4 a 7 los LB activados migran al centro del folculo para formar el centro germinal (centrocitos). La arquitectura del centro germinal depende de la presencia de Clulas Dendrticas Foliculares (FDCs), que expresan receptores para complemento (CR1, CR2, CR3) y Fc

Centros Germinales