GAMMAHERPESVIRINAE

VIRUS EPSTEIN BARR (HHV-4)

Sinnimos
Fiebre glandular aguda Enfermedad del beso Mononucleosis infecciosa (IM) Virus tumoral Humano

ESTRUCTURA
VIRIN: esfrico de 100 a 120 nm CPSIDE: Icosahdrica, 164 capsmeros GENOMA: DNA de doble cadena lineal ENVOLTURA: De glucoprotenas virales

REPLICACIN:

En el ncleo
GEMACIN:

En la membrana nuclear

CARACTERSTICAS
DNA de 172 Kpb codifican hasta 100 protenas diferentes. Infecta un espectro limitado de clulas, puede producir: Ciclo infectivo ltico (en clulas epiteliales) Latente (caracterstico en linfocito B). Tambin pueden producir infecciones transformantes tanto en clulas epiteliales como en linfocitos B. Se replica in vivo en clulas epiteliales de bucofaringe, glndula partida y cuello uterino. Se encuentran en las clulas epiteliales de algunos carcinomas nasofarngeos.

PROPIEDADES BIOLGICAS:
CICLO DE CRECIMIENTO: variable

CITOPATOLOGA: linfoproliferativo INFECCIN LATENTE: tejido linfoide

HAY DOS TIPOS DE VEB

A (1) B (2)

Diferencias en los efectos de crecimiento de los linfocitos B

Replicacin en Clulas epiteliales: modelo infectivo ltico infeccin productiva Queda como infeccn latente en linfocitos B: No se replica el virus Estimulacin e inmortalizacin de las Cl. B: Semipermisiva para la replicacin del virus

LATENCIA: Linfocitos B

Cl. epiteliales de orofaringe y nasofaringe

Genes seleccionados de EBV, su homlogo celular y actividad

Gen EBNA-1 EBNA-2 EBNA3A,B,C EBNA-LP LMP-1 LMP-2 EBERs BARF1 BCFR1 BHRF1 BALF1 Clase de expresin Latente, ltico Latente Latente Latente Latente, ltico Latente Latente Ltico Ltico Ltico Ltico Homlogo celular Ninguno Notch Ninguno Ninguno CD40 Ninguno Ninguno CSF-1R Interleucina-10 bcl-2 bcl-2 Actividad Se mantiene como episoma, transactiva genes virales Transactiva genes virales y celulares Regula la actividad de EBNA-2, transactiva genes celulares Incrementa la actividad de EBNA-2 Transactiva genes celulares, inhibe apoptosis Previene la reactivacin de EBV Regula genes celulares Inhibe interferon- Inhibe interferon- e interleucina-12 Inhibe apoptosis Inhibe apoptosis

BZLF1

Ltico

Ninguno

Inhibe los efectos de interferon- e inicia la infeccin ltica

Enfermedades asociadas con la expresin de genes latentes de EBV

Enfermedad

EBERs

EBNA-1

EBNA-2

LMP-1

LMP-2

Linfoma de Burkitt Carcinoma Nasofaringeo Enfermedad de Hodgkin Linfoma periferico de clulas T Enfermedad linfoproliferativa

+ + + + +

+ + + + +

+ + + +

+ + + +

REPLICACIN
Inicio: gp350/220 y gH/gL interaccionan con el receptor celular para C3d (molcula CD21 (CR2).
gB,gp 42, y gH/gL, interaccionan con los receptores MHVC II, Integrinas.

 Durante su ciclo replicativo expresa 3 tipos de antgenos:

Los antgenos tempranos (EA: early antigen), que pueden indicar el inicio de la replicacin productiva;
Los antgenos tardos de cpsula (VCA: viral capside antigen)

Y los antgenos nucleares de fase latente (EBNA: Epstein-Barr nuclear antigen).

REPLICACIN
1 forman : Complejo EBNA (antgenos nucleares):
EBNA 1: Mantenimiento del genoma en forma epismica; latencia.
EBNA 2: induce inmortalizacin de Linfocitos B. Es un potente transactivador de otros genes vricos y celulares.

2 Protenas precoces de membrana (Latent Membrane Protein LMP-).

LMP1: Transactivador de diversos genes LMP2: Bloquea la reactivacin de la latencia.

3 Protenas precoces con actividad enzimtica:

DNA polimerasa Timidin quinasa.

4 Varias copias de ADN vrico 5 Protenas estructurales de cpside y de membrana.

Modelo infectivo ltico (infeccin productiva)

Antgenos (marcadores de infeccin): por orden de aparicin
ORDEN EN APARECER

ANTGENOS
EBNA

UBICACIN
NCLEO

PRODUCCIN
EN TODAS LAS CL INFEC 1ER SIGNO DEL CCLO LTICO

DETECCIN DE ANTICUERPOS EN FASE AVANZADA NO SE OBSERVAN EN BURKITT SE OBSERVAN EN MONONUCLEOSIS INFECCIOSA.

1 2

Ag. NUCLEARES

Ag. PRECOZ

AE-R

CITOPLASMA

Ag. PRECOZ

AE-D

CITOPLASMA Y NCLEO EN CL. QUE PRODUCEN VIRUS SON GLICOPROTENAS DE ENVOLTURA

4 5

Ag. DE CPSIDE VIRAL Ag. DE MEMBRANA

VCA

CITOPLASMA SUPERFICIE CELULAR

IgM = TRANSITORIA IGg = PERSISTENTE IgM = TRANSITORIA IgG = PERSISTENTE

LMP

SISTEMAS ANTIGENICOS VIRALES

Fisiopatologa

PATOGENIA
PRIMOINFECCIN

CELULAS EPITELIALES OROFARNGEAS

LINFOCITOS B

CICLO LTICO

MAYORA Expresin de LMP1 y EBNA2

Clulas NK y CD8 citotxicas Las eliminan

INMORTALIZACIN

Algunos expresan solo EBNA 1 eludiendo reconocimiento de clulas inmunitarias

LINFOMA

Evasin del sistema inmune

EBV codifica una citocina y un receptor de citocina que puede ser importante para disminuir la regulacin del sistema immune.

EBV bloquea la degradacinde sus protenas por proteosomas en la

clula.

Disminuye la regulacin de la expresin de varias protenas que son

importantes para la actuacin de las clulas T citotxicas.

EBV codifica por lo menos dos protenas que inhiben la apoptosis.

 Mantenimiento del ADN EBV y evasin de la respuesta inmune por clulas con infeccin latente.

RESPUESTA INMUNE
Se generan anticuerpos frente a todos los complejos antignicos. nicamente los dirigidos a las glicoprotenas tienen actividad neutralizante. La aparicin de anticuerpos frente a antgenos tempranos (EA) indica reactivacin de la infeccin latente por VEB.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Mononucleosis Infecciosa
Sntomas: Dolor de garganta, fiebre, dolor de cabeza, mialgia, nausea y dolor abdominal. Signos:
faringitis. Linfadenopata generalizada. Hepatoesplenomegalia. Rash en 3-15% de pacientes.

 Los sntomas de la mononucleosis infecciosa duran de 1 a 2 meses. Pero el virus permanece latente en las clulas epiteliales y en las clulas B indefinidamente. Estos portadores transmiten los virus a otras personas.

DATOS CLNICOS (VIRUS EPSTEIN-BARR)

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
BIOMETRA HEMTICA: Leucocitosis Predominio de linfocitos. Linfocitos T atpicos grandes

CLULAS DE DOWNEY

Leucoplasia peluda

LEUCOPLAQUIA PILOSA BUCAL: Crecimiento velloso en la lengua en pacientes infectados con VIH y pacientes con transplante.

Retinitis EBV

Cancer asociados con EBV

Nasopharyngeal Carcinoma (China)

 Enfermedad de Hodgkin's

Carcinoma gstrico

LINFOMA DE BURKITT
Tumor de maxilar y abdomen Se presenta en nios africanos inmunodeprimidos Cofactor.- la malaria

Linfoma de Burkitt

Clulas multinucleadas

Complicaciones de la mononucleosis infecciosa

Hematolgicas Sndrome hemofagoctico Neutropenia Neurolgicas Encefalitis Mielitis Neuritis ptica Parlisis de los pares craneales Neuropata del plexo braquial Mielitis transversa Gastrointestinales Hepatitis Anemia hemoltica autoinmune, trombocitopenia Meningitis Sndrome de Guillian-Barr Neuritis retrobulbar Mononeuritis mltiple Convulsiones Psicosis, depresin

Pancreatitis, linfadenitis mesentrica

Complicaciones de la mononucleosis infecciosa Respiratoria: Neumonitis intersticial, Linfadenitis mediastnica Cardiacas: Pericarditis Miocarditis Oftalmolgicas: Uvetis

Renales:
Rotura esplnica

Sndrome urmicohemoltico

DIAGNSTICO
Muestra: Sangre, saliva, secrecin de crvix. Diagnstico serolgico: Ac. heterfilos
IFI ELISA Aglutinacin directa

Diagnstico directo:
Deteccin de DNA: PCR, hibridacin. Deteccin de protenas vricas: Inmunohistoqumica. Deteccin de protenas vricas Cultivo: Clulas mononucleares de cordn umbilical

Clulas de leucemia con EBV (Inmunofluorescencia)

DIAGNSTICO
A
B
SEROLOGA: En infeccin actual.Se detecta IgM para el ACV En infeccin pasada. Se detecta IgG para el ACV, Los anticuerpos para EBNA y para el antgeno de membrana persisten toda la vida, indican infeccin pasada. Aglutinacin de anticuerpos heterfilos Prueba de Paul Bunnell

PERSISTEN DE POR VIDA APARECEN 3 MESES DESPUS DE LA INFECCIN

(ERITROCITOS DE CARNERO).

Estudios de Laboratorio Tres criterios clsicos

1) Linfocitosis (> a 25000). 2) La presencia de por lo menos 10% de linfocitos atpicos en un frotis perifrico. 3) Pruebas serolgicas positivas para EBV.

Linfocito normal

Linfocitos atpicos

Resumen de interpretacin

Diagnstico diferencial
Sndrome de mononucleosis Aguda adquirida por infeccin con CMV. Toxoplasmosis. Otras causas
Hepatitis aguda HSV Herpes virus humano Tipo 6 HIV Rubeola. Adenovirus Reaccin a fentoina o sulfa Linfoma Leucemia aguda

TRATAMIENTO
Aciclovir y ganciclovir son activos in vitro e in vivo frente a VEB. El aciclovir, utilizado con xito variable en el tratamiento de leucoplaquia y neumonitis intersticial linfoide en enfermos del SIDA. La mononucleosis no necesita de antivricos, el tratamiento es sintomtico, solo se utilizan corticoides cuando surgen complicaciones de carcter autoinmune.

EPIDEMIOLOGA
Frecuente en la poblacin general, particularmente en pases con bajo desarrollo socioeconnico (90% de la poblacin). Transmisin:
Por la saliva, (incluso en individuos asintomticos), necesario contacto ntimo. Por sangre Por va sexual

la concentracin de virus y la frecuencia de eliminacin de VEB en las secreciones orofarngeas es alta en pacientes inmunodeprimidos.

EPIDEMIOLOGA DEL VIRUS EPSTEIN-BARR

En pases en desarrollo la infeccin se presenta en edades tempranas En pases industrializados la infeccin se presenta en la adolescencia y adultos jvenes Se presentan 100,000 casos al ao de de mononucleosis.

GENERALMENTE ES ASINTOMTICA

SE MANIFIESTA COMO MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

EN LOS ESTADOS UNIDOS DE AMRICA.

PREVENCIN
Vacuna: En experimentacin; subunitaria de gp 350/220 induce produccin de anticuerpos neutralizantes. Immunizacin con pptidos EBV correspondientes a los antgenos latentes EBV, que pueden aumentar la inmunidad celular La infeccin provoca inmunidad vitalicia.

 Para prevenir la mononucleosis infecciosa: exponerse al virus a una edad temprana, la enfermedad es mucho mas benigna en nios. La erradicacin el paludismo reduce la frecuencia del linfoma de Burkitt en las reas endmicas de Africa. Rastreo para el anticuerpo IgA contra el antgeno de cpside del virus EB ha resultado til en el diagnstico temprano del carcinoma nasofarngeo