Efectos de Los Fármacos Sobre La Cadena Respiratoria

Efectos de los frmacos
sobre la cadena
respiratoria, fosforilacion
oxidativa y sistemas
enzimticos hepticos.
Edgar Venegas Calzada R1 Anestesiologa.
Administracin de un frmaco.
Absorcin
Distribucin
Interaccin con la diana
Metabolismo
Excrecin
Ronald D. Miller. Miller`s Anesthesia. Seventh Edition. Churchille Livingston Elsevier. 2010
El hgado es el principal rgano del metabolismo farmacolgico endgeno y
exgeno.

El primer paso es la produccin de metabolitos ms hidrosolubles y
eliminacin ms fcil

En ocasiones se biotransforman en metabolitos ms reactivos que pueden
producir efectos txicos
Metabolismo de los frmacos
Precisa interaccin del frmaco con una enzima.
La reaccin qumica catalizada por una enzima se desarrolla a una velocidad
109 mayor a la reaccin no catalizada.
Enzima +
frmaco
Complejo
enzima-
frmaco
Enzima +
metabolito
Ms hidrfilo
Menos activo
Fcil Excrecin
Ronald D. Miller. Miller`s Anesthesia. Seventh Edition.
Churchille Livingston Elsevier. 2010
Factores que intervienen en el
metabolismo
Va de Administracin
Sexo
Edad
Dieta
Temperatura
Hora del da
Administracin crnica
Administracin previa y simultanea de otros frmacos o sustancias activas
Hgado principal rgano del metabolismo de los frmacos.
Gran tamao
Alta concentracin de enzimas
Circulacin doble: 70% Vena porta 30% Arteria heptica.

Hepatocito clula principal del metabolismo. Sistemas enzimticos en REL y
Citosol

Principales reacciones enzimticas
Oxidacin Hidrlisis
Conjugacin
Factores que intervienen
Velocidad de las reacciones enzimticas.
Concentracin de los medicamentos cerca
de las enzimas.
Reacciones fsico-qumicas metabolitos-
enzimas.
Biotransformacin

Funcionalizacin Fase 1
Conjugacin
biosinttica.
Fase 2
Fase 1 Isoformas P450 (CYP)
Oxidacin Deshalogenacin
Desalquilacin Desaminacin
CYP
O2
Reductasa de P450
dependiente de NADPH
Fase 1
En el hombre cerca de 50 de las ms de 1000 isoformas de CYP son
funcionalmente activas.

Se clasifican en 17 familias y subfamilias.

CYP1, CYP2 CYP3 responsables de la mayor parte de los frmacos.

CYPE1 Importante en el metabolismo oxidativo de los anestsicos inhalados
Fase 2
Una molcula polar se conjuga con el frmaco para producir sustancias muy
hidrfilas.

Acido Glucurnico
Sulfato
Glicina

Eliminacin por:
Orina
Bilis
Tracto Digestivo
Glucuronizacin: Reaccin ms importante

UGT (Uridin 5`difosfatoglucuronosiltransferasa)

Sulfatacin Citoslica

Acilacion de aminas, Hidrazinas, Sulfamidas catalizadas por N
acetiltransferasas
Fase 2
Induccin enzimtica
Fenobarbital induce la sntesis de citocromo P450, citrocromo p450 reductasa
y sistema NADPH
Ronald D. Miller.
Miller`s Anesthesia.
Seventh Edition.
Churchille
Livingston Elsevier.
2010
Anestsicos Inhalados
EL Halotano, enflurano, isoflurano y desflurano se metabolizan a derivados
proteicos hepticos trifluoroacetilados que pueden producir lesin heptica
en pacientes susceptibles.
Halotano 20%
Enflurano 2.5%
Isoflurano 0.2%
Desflurano .02%

El sevoflurano no produce derivados proteicos acilados.
Se han descrito casos de Hepatitis por halotano en nios. Incidencia 1 por 200
000.
Se ha descrito toxicidad y lesin heptica despus de exposiciones repetidas
en distintas ocasiones a diferentes anestsicos fluorados.
El sevoflurano se metaboliza a Hexafluoroisopropanolol, formaldehido, fluor
inorgnico y dixido de carbono. No se ha observado lesin renal secundaria a
fluor.
El principal producto de degradacin del sevoflurano es el Metabolito A. Es un
ter de vinilo nefrotxico dependiente de dosis y de tiempo.
Halotano.
Aproximadamente 25% de halotano absorbido es metabolizado a acido
triflouroacetico, Cloro y Bromo.
El mayor metabolito es el cido Triflouroacetico.
Metabolismo Oxidativo por CYP2E1 y CYP2A6.
Una va alterna es la reductiva catalizada por CYP2A6 y CYP3A4
Enflurano.
Se metaboliza 2.5 % del enflurano absorbido
Metabolizado por los sistemas oxidasas de funcin mixta del hgado.
Biotransformacion por deshalogenacin oxidativa que libera flor.
Tratamiento con fenobarbital, DFH, etanol, isoniazida aumentan el
metabolismo del enflurano.

Isoflurano
Ismero del Enflurano.
Se metaboliza ms lento.
Oxidacin del carbn alfa por la enzima heptica CYP2E1

Desflurano
Es metabolizado de manera similar al isoflurano.
Molculas muy similares
Las concentraciones de Flor y compuestos voltiles fluorados es menor.
Sevoflurano
Se biotransforma 5% del sevoflurano absorbido
Metabolismo oxidativo
Participacin de la UGT
Barbitricos
Son metabolizados en Hgado a excepcin del fenobarbital.
Metabolitos formados son inactivos, hidrosolubles, y excretados en orina.
Son biotransformados por cuatro procesos:
Oxidacin de la fraccin alquil, fenil o alquil.
N-Desalquilacin
Desulfuracin de los tiobarbituratos
Destruccin de los anillos cidos barbitricos.
Pueden ser metabolizados con acido glucuronico y ser excretados por bilis.
Administracin prolongada provoca induccin enzimtica.
60-90% de fenobarbital se excreta sin cambios por la orina.
Benzodiazepinas.
Biotransformacin en Hgado.
Oxidacin microsomal (N-desalquilacin o hidroxilacin aliftica)
Conjugacin Glucuronica
Oxidacin susceptible a factores como la edad, comorbilidades,
coadministracin de otros frmacos (cimetidina)
Cimetidina afecta el aclaramiento del diazepam
Aclaramiento del diazepam disminuye con la edad y aumenta con el
tabaquismo y el alcohol.

Etomidato
Metabolizado en Hgado por ester hidrolisis
Acido carboxlico de etomidato (principal metabolito)
Tambin por N- Desalquilacin.
El principal metabolito es inactivo
Excretado por rin y bilis,

Ketamina
Metabolizada por enzimas microsomales hepticas
N-Demetilacin para formar norketamina (Metbolito 1)
Hidroxilada a hidroxiketamina.
Conjugada por acido glucuronico
Derivados glucuronidos hidrosolubles
Excretada en orina

Propofol
Metabolizado en hgado
Conjugacin a glucuronido y sulfato
Productos hidrosolubles
Eliminacin renal
1% excretado en orina, sin cambios
2% excretado en heces.
Metabolismo extraheptico.

Opioides
Morfina: Conjugacin. Morfina-3 glucuronido principal metabolito.
Fentanil: N-Desalquilacion e hidroxilacin.
Alfentanil N-Desalquilacin, O-Desmetilacion, hidroxilacin aromtica, y
formacin de glucuronido CP450 CYP3A3/4
Remifentanil Esterificacin para formar cido carboxlico.
Sufentanil: N-Desalquilacin, hidroxilacin aromtica
Sndrome por infusin de Propofol
Dosis de propofol prolongadas y dosis elevadas.
Infusiones mayores 4mg/kg/h durante 48horas
Disfuncin multiorgnica, rabdomiolisis, acidosis metablica, hipercalemia,
arritmias y muerte cardiaca sbita.
El propofol induce desacoplamiento de la cadena oxidativa de fosforilacin
oxidativa e inhibe el flujo de electrones en la cadena de transporte,
disminuyendo la habilidad de la mitocondria para producir energa.
Ral Carrillo, Marco Antonio Garnica, Roberto Carlos Bautista. Sndome por infusin de propofol. Articulo de
revisin. Revista Mexicana de Anestesiologa. Vol. 33 No. 2; 2010; 97-102
Fisiopatologa
Desequilibrio entre la demanda y el consumo de energa.
El propofol induce desacoplamiento de la cadena oxidativa de fosforilacin
oxidativa e inhibe el flujo de electrones en la cadena de transporte,
disminuyendo la habilidad de la mitocondria para producir energia.
Las clulas cardiacas y musculo esquelticas son susceptibles debido a su
elevado requerimiento de ATP y dependencia en la oxidacin de cidos grasos
para obtener energa.
El propofol inhibe la betaoxidacin por lo que los cidos grasos no pueden
entrar a la mitocondria lo que termina en miocitlisis.

El propofol antagoniza la unin a los receptores beta por lo que hay
requerimientos mayores de catecolaminas.
Dosis altas de catecolaminas se asocian a cambios electrocardiogrficos de
isquemia y degeneracin miofibrilar.
El uso de esteroides puede promover la protelisis en los miofilamentos
contrctiles cardiacos y disparar dao muscular agudo


Manifestaciones Clnicas
Tratamiento
Suspender la infusin
Apoyo cardiopulmonar con inotrpicos, vasopresores y ventilacin mecnica.
Bradicardia pobre respuesta a catecolaminas.
Sustitucin de carbohidratos 6 a 8 mg/kg por minuto.
Hemodialisis y homofiltracin para la eliminacin del propofol y sus
metabolitos.

Recomendaciones
Propofol contraindicado en pacientes menores de 3 aos.
En UCI debern emplearse slo dosis de sedacin 0.5-3mg/kg/h
En caso de no tener efecto sedante utilizar dexmedetomidina y/o midazolam
y/o opioides.
Tiempo de infusin no mayor de 72 horas
En caso de requerirse ms tiempo de sedacin buscar otra opcin
Durante su infusin monitorizar los niveles de trigliceridos

Por qu se llama Bluetooth el famoso
Bluetooth?
Por qu se llama Bluetooth el famoso Bluetooth?
El rey de los Vikingos Harald Bluetooth, uni a Noruega y Dinamarca; era
conocido por ser un gran comunicador y tena habilidad para reunir a personas
para que hablaran.
Los ingleses le preguntaron el
nombre de este animal a un
indigena australiano, l contest
"Kan-Guh-Ru", que le dio origen
a "kangaroo", nombre en ingls
del animal. Pero "Kan-Guh-Ru"
significa "No le entiendo"

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