Sesin 17 Enfermedad producida por alteracin de respuesta inmunitaria: autoinmunidad UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Curso de Inmunologa General - 2011
Dr. Alex Castaeda Sabogal Autoinmunidad SISTEMA INMUNE PROTECCIN TOLERANCIA HIPERSENSIBILIDAD AUTOINMUNIDAD Ag. exgenos Ag. propios Caractersticas generales Afectan entre el 2-5% de la poblacin general.
Son crnicas, dada la persistencia de autoantgenos.
Etiologa multifactorial : factores de susceptibilidad y gatillantes
Puede afectar a uno o ms rganos, como por ejemplo tiroides o pncreas; estmago, sistema nervioso, componentes sanguneos, o el tejido conectivo. Enfermedades autoinmunes son aquellas causadas por falla de la tolerancia a lo propio y desarrollo posterior de reacciones inmunes a autoantgenos.
Pueden ser mediadas por mecanismos humorales y/o celulares.
La persistencia de linfocitos B y/o T autoreactivos es un fenmeno ocurre en sujetos normales. En la enfermedad autoinmune, estos clones proliferan y aumentan su afinidad por autoantgenos. Se monta una respuesta inmune a lo propio, que produce dao tisular.
La enfermedad autoinmune es crnica, por la persistencia de autoantgenos, y puede comprometer a otros antgenos, (epitope spreading) que se exponen por la injuria tisular causada.
Linfocitos B Linfocitos B2 Linfocitos B1 Diferenciacin en centros germinales Anticuerpos de alta afinidad Ubicados en la cavidad peritoneal Productores de IgM de Baja afinidad Generacin de Autoanticuerpos Las Igs autoinmunes se pueden generar durante: Las fases de recombinacin gentica (MO) Mutaciones somticas (OLP) Autoanticuerpos naturales Son tipo IgM, polireactivas y de baja afinidad Pueden producirse sin participcin del linfocito T
Rol de Igs Naturales (IgM) Polireactivas Reaccin Antgeno - Anticuerpo Activacin de C3 Generacin de iC3b/C3dg Unin de CR2 del LB Expresin de B7 (CD80) Anticuerpos IgG Se producen mutaciones somticas en las regiones variables de la Igs Estos anticuerpos alberga numerosas mutaciones y dependen de los LT Son de importancia en la reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III Rol de los LT Pruebas en ratones atmicos no generadores de respuesta T-dependiente Enfermedades autoinmunes: tiroiditis, orquitis, glomrulonefritis y encfalomielitis En humanos se han identificado cepas de linfocitos autorreactivos de estirpe ab y gd Las interacciones mediadas por los pares CD28/B7(CD80) y CD40/CD40L tienen un rol crucial Vas de Co-estimulacin Linfocitos T: Va CD28/B7 Las molculas B7.1 y B7.2 se expresan sobre la superficie de las CPA, el nico receptor es la molcula CD28. Una vez producida la activacin se expresa el receptor de alta afinidad CTLA-4 Linfocitos B: Sistema CD40L(CD154)/CD40 CD40 se expresa sobre la supreficie de los LB La expresin del CD40L se induce en los LT y est restringida a los LT de las capas linfoideas periarteriolares del bazo. Citoquinas Produccin TH1: IL-2, TNFg Produccin TH2: IL-4, IL-5, IL-10 Produccin de autoanticuerpos en LES Nefritis, produccin de xido ntrico y autoanticuerpos IL-6: relacionada con la produccin de anti- DNA y nefritis en modelos experimentales Otros Factores Genticos Ambientales Qumicos Virus Luz solar Medicamentos Mecanismos de Produccin de Autoanticuerpos Activacin policlonal Mimetismo molecular Hiptesis de la alteracin de lo propio Mecanismo idiotipo-antiidiotipo Rol de las clulas apoptticas Activacin Policlonal Los LPS o pptidoglucanos bacterianos pueden estimular a las LB en reposo para la secrecin de inmunoglobulinas policlonales algunas reconocen autoantgenos Muchos autoanticuerpos no se generan de esta forma . Generacin de Autoanticuerpos Mimetismo Molecular Es la reaccin cruzada que se presenta entre dos antgenos Se produce de dos formas Por reaccin cruzada directa con un antgeno extrao Por la presencia de eptopes compartidas Hiptesis de la Alteracin de lo Propio La inmunizacin con protenas extraas induce inmunidad contra la protena homloga propia La unin de un antgeno extrao a uno propio tambin puede inducir autoinmunidad Hiptesis de la eptope criptognica Etiologa multifactorial
Genticos Mayor frecuencia en familias HLA Complemento, receptores Fc gama, Fas y Fas L.
Hormonales: Estrgenos, prolactina
Inmunolgicos: Linfocitos autoreactivos Falla en apoptosis Alteracin de la regulacin linfocitaria Alteracin de remocin de complejos inmunes.
Infecciosos: Similitud molecular y reaccin cruzada Alteracin de molculas propias, neoantgenos. Estimulacin en la expresin de coestimuladores y antgenos HLA Activacin policlonal T o B.
Ambientales Nutricin, txicos, drogas, luz solar
Dao tisular: Isquemia , trauma. Factores que Influencian Autoinmunidad Mediada por Clulas T Susceptibilidad gentica Activacin de LT Ag especficos autorreactivos Antgeno no especfico Infiltracin de rganos por LT Dao de rgano blanco Haplotipo HLA, polimorfismo de molculas inmunes importantes, homeostasis de la poblacin de clulas T Presentacin de autoantgenos o reaccin cruzada con antgenos microbianos por las APC Activacin espectador inocente (Bystander activation) Expresin de molculas de adhesin sobre las clulas T y endoteliales, activacin local de las clulas APC Presencia de molculas efectoras de los LT (incluyendo citoquinas), colaboracin de poblaciones diferentes (cls T y B), sensibilizacin del rgano blanco al dao mediado por LT Apoptosis Celular Los fragmentos de autoantgenos generados por la apoptosis normal generan tolerancia La apoptosis anormal puede provocar reacciones de autoinmunidad Mecanismos: Fas/FasL Reacciones citotxicas por CTL Apoptosis: Fas/FasL Apoptosis Fas/FasL Apoptosis: Citotoxicidad Apoptosis Celular Apoptosis Apoptosis Caso clnico N1
Mujer de 30 aos, purpera de 30 das. Recin nacido con bloqueo cardaco congnito y rash cutneo. Consulta por la posibilidad de enfermedad autoinmune.
Tuvo embarazo normal. Artralgias +, no artritis, sequedad ocular. No tiene antecedentes mrbidos de importancia.
Exmenes: Hemograma, perfil bioqumico y orina normal.
Anticuerpos antinucleares, anti Ro y La +. Enfermedad autoinmune materna de trasmisin transplacentaria Algunas enfermedades autoinmunes de transmisin transplacentaria
Miastenia Gravis: Anticuerpos antireceptor de acetil colina. Produce debilidad muscular
Enfermedad de Graves: Anticuerpos que estimulan receptor de TSH. Hipertiroidismo.
Lupus eritematoso sistmico: Anticuerpos anti Ro y La, producen LES neonatal, y bloqueo cardaco congnito.
Sndrome antifosfolpidos: Anticuerpos antifosfolpidos. Trombosis, retardo del crecimiento intrauterino, muerte fetal.
Caso Clnico N 2
Mujer de 42 aos, consulta por aumento de peso progresivo hace 6 meses. Cansancio, fatigabilidad y palidez. No tiene antecedentes mrbidos de importancia.
Ex. fsico. IMC 30, normo tensa, FC 96. Palidez de piel y mucosas, edema pretibial y periorbitario. Bocio. Cardiopulmonar, abdomen y examen articular son normales. Laboratorio: Hematocrito 34, Hb 10, VCM 109, VHS 20. Perfil bioqumico y orina normal. TSH 30. T4 libre disminuida. Anticuerpos Antitiroideos +, Vitamina B12 baja, cido flico y ferremia normal. Anticuerpos anticlulas parietales + Diagnstico: Tiroiditis de Hashimoto. Anemia de causa autoinmune Caso Clnico N 3
Varn de 66 aos con ampollas y ulceraciones orales de 2 meses de evolucin. Lesiones ampollares epidrmicas, mas recientes en cuero cabelludo y tronco. No relata prurito, ingesta de frmacos, ni exposicin a txicos. Ha bajado de peso por menor ingesta alimentara. Ex . Fsico: Segmentario normal. Nikolsky + Laboratorio : Discreta anemia NN, VHS 50. Biopsia de piel: Vesculas intraepdermicas. IFD de piel: Deposito de IgG en la superficie de keratinocitos. Diagnostico : Pnfigo vulgar Caso Clnico N 4 Mujer de 22 aos, CEG reciente. Febrculas, artralgias y poli artritis. Eritema malar y lesiones eritematosas en cuello. Disnea reciente y edema de ambas extremidades. Ha notado orinas espumosas y oscuras. Usa anticonceptivos orales hace un ao.
Ex Fsico: Afebril, normotensa, Fc. 100x, Fr 24x. Eritema malar. Ulceras orales. RR 2T. SS. Disminucin mv y crepitacin en bases. Ascitis. Edema extremidades. Artritis asimtrica de pequeas y grandes articulaciones Laboratorio: Anemia NN, Leuco y linfopenia. Plaquetas 90.000 VHS 89. PCR normal. Albmina 2.7, PT 8.1. Creatinina 2.5 mg/dl. Proteinuria, Hematuria y cilindros hemticos. Rx Trax: derrame bibasal. Cardiomegalia discreta. ANA+, DNA+, RO , y Sm +.Complemento C3 y C4 bajos.
Diagnstico: Lupus eritematoso sistmico Compromiso hematolgico, articular, cutneo, pulmonar, cardiaco?, renal + criterios inmunolgicos. Anemia Hemoltica Autoinmune Anemia Hemoltica Autoinmune Son anemias que se producen por un incremento del promedio de la destruccin de los eritrocitos, que no puede ser compensado por la produccin de la mdula sea. AHAI: Clasificacin Por anticuerpos fros Enfermedad por aglutininas fras Primaria o idioptica Secundaria Desrdenes linfoproliferativos Desrdenes autoinmunes Infecciones (M. Pneuimoniae, mononucleosis infecciosas, otros virus) Hemoglobinuria paroxstica a frgore Sfilis Sarampin, paperas, otros virus Anemia por mezcla de anticuerpos fros y calientes AHAI: Clasificacin Por anticuerpos calientes Anemia hemoltica autoinmune idioptica Anemia hemoltica autoinmune secundaria Desrdenes linfoproliferativos Desrdenes autoinmunes Neoplasias Infecciones virales Inmunodeficiencias Inducidas por drogas Por adsorcin (penicilina) Neoantgenos (quinidina/estibofeno) Autoinmune (metil dopa) AHAI: Por Anticuerpos Fros 1 EAF 2 Acs Fros HP a frigore Inumoglobulina IgM IgM IgG Clonalidad Monoclonal Monoclonal/ policlonal Policlonal TAG C3 C3 C3 Hemlisis Crnica, leve Autolimitada, leve a severa Episdica, autolimitada; leve a severa Antgeno blanco I I, i P AHAI: Por Anticuerpos Calientes AHAIAC Mixta Por Drogas Casos 40% - 70% 7% - 8% 12% - 18% TAG IgG C3 IgG + C3 IgG + C3 Inmunoglobulina IgG (a veces IgA o IgM) IgG, IgM IgG Eluato IgG IgG IgG o No reactivo Especificidad del Ac Panaglutinin a Indeterminado raro I, i Rh; dependiente de drogas Tiroiditis de Hashimoto Hipotiroidismo Aumento de peso Fatiga Intolerancia al frio Estreimiento Mujeres: menometrorragia, infertilidad y galactorrea Piel fra y seca, bradicardia, ndulos tiroideos Mayor incidencia de anemia perniciosa y enf. de Addison Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos Autoanticuerpos Anti-tiroglobulina: Los primeros anticuerpos identificados fueron los antitiroglobulina (Anti-Tg) Los anticuerpos que se presentan naturalmente estn dirigidos contra determinantes no lineares y sirven como marcadores de autoinmunidad ms que tener un rol patognico en la enfermedad Pueden estar presentes hasta en un 30% de los sujetos sanos. Se encuentra en un 70% a 80% de los casos de tiroiditis autoinmune Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos Autoanticuerpos Anti-Peroxidasa Tiroidea (Microsomales): Estn dirigidos contra el componente citoslico de las clulas tiroideas. El TPO normalmente se expresa en la porcin apical de de la clula epitelial tiroidea (hacia el lumen folicular) Son Acs de diferentes subclases dirigidos contra determinantes lineales y conformacionales Se pueden detectar en un 30% de sujetos sanos y prcticamente en todos los pacientes con tiroiditis autoinmune No se conoce conoce su rol con seguridad pero se ha observado que la unin al TPO intacto provoca inhibicin de su funcin contribuyendo a una disminucin de la produccin de hormona tiroidea Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos Autoanticuerpos anti-TSH: Se encuentran en 10% a 20% de pacientes con tiroiditis autoinmune. Los anticuerpos que bloquean la unin del TSH pueden contribuir al desarrollo del hipotiroidismo y la forma atrfica de la enfermedad. Su participacin en el desarrollo de la enfermedad an es incierta Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular En los pacientes con tiroiditis autoinmune, las clulas T circulantes e intratiroideas son estimuladas por la tiroglobulina y la TPO Se produce un incremento de la produccin de citoquinas T H 1 Aparentemente la activacin de la va de activacin apoptsica Fas/FasL tiene que ver directamente con la destruccin de la glndula Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular Clula Inflamatoria Produccin de IL-1 Expresin de Fas por la clula tiroidea Activacin de la va Fas/FasL Suicidio celular Sndrome de Goodpasture Sndrome de Goodpasture Es una patologa que se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra el dominio a3NC1 del colgeno tipo IV . El colgeno tipo IV forma parte de las membranas basales que se encuentran en los diferentes rganos y sistemas. El antgeno blanco se encuentra en el colgeno tipo a3.a4.a5(IV) Los rgano blanco son los riones y los pulmones S. De Goodpasture: Colgeno Tipo IV Cuadro Clnico Edad, sobre los 20, y a partir de los 60 aos Hemoptisis, baja de hemoglobina, palidez, tos , fiebre, disnea Renales: Hematuria, proteinuria no nefrtica, cilindros hemtico Enfermedades autoinmunes rgano especficas
El antgeno reconocido como blanco de la respuesta autoinmune, est localizado en solo un rgano.
Los ms frecuentes comprometidos: tiroides, adrenales , estmago y pncreas.
Mecanismos de dao involucrados, Tipo II y tipo IV o celular.
Frecuente asociacin con otras enfermedades rgano especficas.
Enfermedades autoinmunes sistmicas
Los antgenos reconocidos estn ampliamente distribudos en los tejidos (Anticuerpos contra antgenos nucleares)
Las ms frecuentes son las enfermedades del tejido conectivo como : Lupus eritematoso sistmico.
El mecanismo de dao involucrado es Tipo III o por complejos inmunes. Otros mecanismos tambin presentes.
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son: artritis, nefritis y vasculitis cutnea o sistmica. Hipersensibilidad Tipo II
Mediadas por anticuerpos contra molculas de superficie celular o antgenos tisulares.
Mecanismos
1. Opsonificacin celular por anticuerpos, con o sin activacin de complemento. Fagocitosis de clulas opsonificadas a travs de RFc y RC3. Ej Anemia hemoltica, Prpura trombopnica
2. Anticuerpos reconocen a antgenos parte integral de una membrana. Inflamacin por el reclutamiento de leucocitos (PMN) a travs de RFc o por la activacin del complemento. Activacin leucocitaria y liberacin de sus enzimas. Ej. Goodpasture.
3. Anticuerpos que se unen a receptores celulares normales y alteran su funcin. Estimula funcin, anticuerpos anti receptor de TSH: Enfermedad de Graves (hipertiroidismo) Inhiben su funcin, anticuerpos anti receptor de acetilcolina: Miastenia gravis Enfermedades Autoinmunes Asociadas a Hipersensibilidad Tipo II
Anemia hemoltica Antgenos: Rhesus, I, i, P.(Test de Coombs) Prpura trombocitopnica. Integrina GPIIb/ IIIa Neutropenia autoinmune CD11b/CD18, isoformas de CD16, FcgRIII Hemofilia adquirida Factor VIII
Pnfigo vulgar Cadherina epidrmica. Vasculitis ANCA+ PR3, MPO Anemia perniciosa Factor Intrnseco de clulas parietales Diabetes insulinoresistente Receptor de insulina
Enfermedad de Graves Receptor de TSH, (IGF1-R,TGSI,TSI,TBII.) Miastenia Gravis Receptor de acetilcolina
Hipersensibilidad Tipo III
Mediada por complejos inmunes.
Mecanismo Complejos inmune en circulacin son depositados en tejidos , donde se activa el complemento y se genera una reaccin inflamatoria que produce dao tisular.
Porque se genera este fenmeno?
Los CI son fisiolgicos y existen mecanismos normales para su eliminacin. Son transportados por los GR en circulacin por la unin al receptor de CR1 que une al C3b del CI. Son llevados al SMM (hgado y bazo ) para remocin por fagocitos que poseen receptores para Fc y C.
Cuando existe una sobreproduccin de CI, o cuando est alterada su eliminacin (Deficiencia de CR1 , o variantes allicas de RFc), se favorece la persistencia en circulacin con eventual depsito del CI en sitios de turbulencia de flujo o cambio de presin. ( Glomrulo renal, plexo coroideo, bifurcacin de vasos) Enfermedades Autoinmunes asociadas a Complejos inmunes
Lupus Eritematoso Sistmico Mltiples autoanticuerpos. AntiDna y nucleoprotenas. Nefritis, artritis y vasculitis.
Poliarteritis Nodosa Anticuerpos contra antgeno de superficie de hepatitis B. Vasculitis.
Glomerulonefritis postestreptoccica Antgenos de pared bacteriana, pueden ser sembrados en MB glomerular. Nefritis.
Enfermedad del Suero Inyeccin de suero de caballo previamente inmunizados con toxina diftrica a pacientes con difteria. Clemens von Pirquet 1911. Protenas heterlogas en dosis altas. Artritis, vasculitis y nefritis, consumo del complemento. Hipersensibilidad Tipo IV o Celular
Mediada por linfocitos T
Mecanismos
1.- Hipersensibilidad retardada Linfocitos CD4 TH1 y CD8 secretan citoquinas (INFg), activan macrfagos que liberan enzimas hidrolticas, intermediarios reactivos del O2, xido ntrico y citoquinas proinflamatorias (TNF) Ej. DMID, Esclerosis Mltiple, Artritis Reumatoide.
2.- Linfocitos T citolticos (CD8) eliminan directamente clulas blanco, generalmente en respuesta a una infeccin viral. Miocarditis, hepatitis Enfermedades mediadas por Hipersensibilidad tipo IV
DMID Existen infiltrados linfocitarios en los islotes de Langerhans en el pncreas, con destruccin de las clulas B productoras de insulina. Se crea una deficiencia en la produccin de insulina. Experimentalmente esta enfermedad puede ser transferida un animal joven por la transferencia de LT de un animal enfermo.
Esclerosis Mltiple es una enfermedad autoinmune del SNC, donde LT CD4 TH1 reaccionan contra antgenos de la mielina. Se crea una reaccin de HS retardado en el tejido nervioso del SNC y espinal, con destruccin de mielina. Hay alteraciones en la conduccin nerviosa y dficit neurolgico.
Artritis Reumatoide enfermedad sistmica mediada por LT,que afecta pequeas articulaciones y otros tejidos. En sinoviales inflamadas abunda una citoquina proinflamatoria (TNF). Tambin hay participacin de la inmunidad humoral. Diagnstico de enfermedad autoinmune
4. Estudio histolgico - Microscopia de luz - Microscopia de Fluorescencia
Autoanticuerpos de utilidad diagnstica
Ac. Antinucleares (ANA) Enfermedades del Tejido conectivo Ac. DNA n Lupus Eritematoso Sistmico Factor Reumatoide Artritis Reumatoide ANCA Vasculitis (Wegener, Poliangetis microscpica) Anticardiolipinas Sndrome Antifosfolpido Anticoagulante Lpico Antimitocondriales Cirrosis Biliar Primaria LKM, msculo liso Hepatitis autoinmune Anti GAD, ICA DMID Antigliadina, EMA, TG Enfermedad celaca Antimicrosomales, TPO Tiroiditis de Hashimoto
Potencialidades teraputicas en Enfermedades Autoinmunes Tratamiento de Enfermedades autoinmunes
1.- En rgano especficas: suplementacin o control metablico: Hipotiroidismo.Administracin de hormonas tiroideas- Hipertiroidismo...Drogas antitiroideas Anemia perniciosa..Inyeccin de Vitamina B12 Miastenia Gravis Inhibidores de colinesterasa DMID..Insulina
2. En prdida total de un rgano vital: trasplante: renal, heptico.